[发明专利]恩替卡韦的中间体及合成方法

说明书

本申请是申请日为2006年8月24日，申请号为200610088464.8，发明名称为“抗病毒核苷类似物的合成方法”的发明专利申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及核苷类似物的合成方法，具体涉及到具有抗病毒活性的化合物恩替卡韦的合成方法，本发明还涉及用于制备恩替卡韦的中间体以及制备这些中间体的方法。

背景技术

恩替卡韦(entecavir)是一种碳环鸟嘌呤核苷类似物，化学名：[1S-(1α，3α，4β)]-2-氨基-1，9-二氢-9-[4-羟基-3-羟甲基-2-亚甲环戊基]-6H-嘌啉-6-酮；分子式：C₁₂H₁₅O₃N₅，分子量277.3；化学结构式如下：

恩替卡韦作为一种有效的抗乙型肝炎病毒的治疗药物，该化合物及其一水合物和钠盐都可以用于乙型肝炎的治疗，关于恩替卡韦及其作为抗病毒药物用途的报道首见于美国专利US5206244；CN1310999和CN1658844描述了恩替卡韦低剂量药物组合物用于治疗乙型肝炎病毒感染。JOC 1985，50，755、CN1061972、WO9809964、CN1747959等描述了其制备方法，其核心是先合成环氧化环戊烷化合物，然后用鸟嘌呤衍生物直接来打开氧环来合成碳环核苷，该反应路线有以下缺点：

1.开环反应产率低：例如WO9809964报道的产率在50％左右，JOC1985，50，755报道的产率为27％。

2.开环反应产物分离提纯困难需要使用多次柱层析，开环反应产物为立体异构体混合，即使经过多次硅胶柱层析提纯之后，相互之间仍然很难分离，并影响最终产物的纯度。例如WO9809964报道开环反应产物需要多次硅胶柱层析后才能得到纯度为92％的产物。

3.鸟嘌呤上的氨基在后续反应中需要保护，保护反应困难，产物不稳定，分离繁杂并需要使用柱层析例如WO9809964报道鸟嘌呤上的氨基用MMT保护的反应很难完成，产物在后续提纯的过程中需要用硅胶柱层析，并且在硅胶柱很容易分解。

4.CN1747959中的方法使用了硅烷作为羟基的前体，在完成了目标分子的基本结构的合成之后，需要使用非常强烈的氧化条件和强酸强碱条件来将硅烷基团转化为羟基，影响了目标产物的纯度和产率，并且需要用特殊的树脂层析方法来提纯目标产物。

因此，直接使用鸟嘌呤开环的反应路线在实际使用的过程中工艺复杂收率低成本高不适合于工业化生产。

发明内容

本发明的目的在于提供恩替卡韦的合成方法，该方法有利于重复和规模化的工业生产并以低的成本获得适于药用的产品。

本发明的另一个目的在于提供用于合成恩替卡韦的中间体，以及这些中间体的合成方法。

本发明提供的新的合成方法包括：

路线1：

1.首先是将化合物1与含氮的亲核试剂反应，含氮的亲核试剂将化合物1中的环氧环打开，得1位羟基的化合物2。其中P为羟基的保护基团，NG为含氮的亲核试剂反应后剩下的残基，可选用的含氮的亲核试剂包括叠氮酸盐，氨，邻苯二甲酰亚胺及其盐和有机胺例如苯甲胺或烯丙胺。反应可以在碱性条件，酸性条件或中性条件下进行，例如邻苯二甲酰亚胺及其盐与环氧环在碱性条件下进行，有机胺例如苯甲胺和烯丙胺与环氧环的反应可以在路易丝酸存在的条件下进行，而叠氮酸盐可以在近中性的条件下进行开环反应；反应使用的溶剂根据亲核试剂的不同选用极性非质子溶剂或质子溶剂及水，邻苯二甲酰亚胺的开环反应一般在极性非质子溶剂如DMF或DMSO中进行，而叠氮酸盐的反应一般在醇、水或醇水混合溶液中进行；反应温度一般在室温到180℃。

2.氧化化合物2中的羟基可以得到化合物3。氧化剂可选用铬酸、高锰酸钾、溴酸钠、DMSO/DCC、DMSO/SOCL₂、DMSO/TFA、DESS-MARTIN试剂等等，优选PCC、PDC、DESS-MARTIN试剂更优选DESS-MARTIN试剂。氧化反应的条件可按公知的氧化反应的条件进行。

3.化合物3通过亚甲基化反应将分子中的羰基转化为环外的碳-碳双键，从而得到化合物4。亚甲基化反应通常使用NYSTED试剂或TOBBE试剂等亚甲基化试剂，以四氯化钛为催化剂，在-78℃至室温的温度范围内进行。

4.将化合物4中的含氮官能团NG转化为氨基得到化合物5。例如，叠氮基可以通过还原变成氨基，邻苯二甲酰亚胺基可以用肼，苯肼或有机胺如正丁胺，乙二胺等脱去邻苯二甲酰基得到氨基，烯丙胺基可以用钯催化剂脱保护得到氨基。