[发明专利]含溴二氢黄酮醇木脂素的制备及治疗病毒性乙肝医药用途

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体而言，本发明涉及一种B环二氧六环的二氢黄酮醇木脂素化合物或其可药用盐用于制备降低乙肝病毒表面抗原HBsAg和乙肝e抗原HBeAg、抑制HBV DNA复制、或治疗乙型肝炎病毒感染疾病药物的用途。该黄酮木脂素具有极显著的抑制HBsAg和HBeAg活性，在20微克/毫升浓度下其清除HBsAg和HBeAg的强度分别为34.3％和19.9％，分别是阳性对照药物(10000单位/毫升的α-干扰素)相应活性的2.1倍和1.2倍；同时，在该浓度时其对HBV DNA显示出大于57％的抑制率，是α-干扰素相应抑制率的1.5倍。以上药效学结果表明该黄酮木脂素或其可药用盐可预期用于制备清除HBsAg和HBeAg、抑制HBV DNA复制、治疗乙型肝炎病毒感染疾病非核苷类药物的用途。 

背景技术

乙型肝炎(乙肝)是由乙型肝炎病毒HBV引起的传染病。HBV是嗜肝DNA病毒科hepadnaviridae的一员，其形状为直径42纳米的球形颗粒。HBV是奇特的病毒，在其它动物中较少有传染性，唯有在人体或者灵长类动物黑猩猩体内才能得以复制。该病毒通过乙肝病毒携带者和乙肝病人的血液、唾液、精液、阴道分泌物进行传播，具有慢性携带状态。乙肝在我国广泛流行，因其分为垂直传播、水平传播、家庭内传播、医源性传播和性传播等多种方式，对人群感染率高，在某些地区感染率达到35％以上。据有关资料，肝炎检测阳性的患者已经达到1.89亿，而应就诊未就诊人数(携带者)将近4亿，是当前危害人民健康最严重的传染病之一。乙肝临床表现多样化，易发展为慢性乙型肝炎(CHB)和肝硬化，少数病人可转变为原发性肝癌。 

乙肝表面抗原(HBsAg)是乙肝病毒的外壳蛋白，HBsAg阳性是判断HBV感染的金标准。HBsAg阳性、但无肝炎症状出现者成为HBV病毒携带者。HBsAg滴度越大，其合并乙肝核心抗原HBeAg、 HBV DNA阳性和DNA多聚酶活性升高的几率就越大，因而传染性越强。因此，抑制HBsAg的分泌和复制是研发抗乙肝病毒药物中的一个重要靶标和检测标的。北京地坛医院吴淑云等报告：乙肝HBsAg清除和乙肝闭环共价DNA(cccDNA)存在一定相关性，清除HBsAg是cccDNA水平显著降低的标志。2002年，在《新英格兰医学杂志》发表研究结果之研究者认为：对于CHB患者，如在肝硬化前获HBsAg清除，则其肝硬化和肝细胞癌发生率将降低60倍。美国肝病研究协会AASLD、亚太肝脏研究协会APASL和欧洲肝脏研究协会EASL的指南中均将HBsAg血清清除作为治疗终点判定标准之一。 

据2008年欧洲肝脏研究学会年会报道：聚乙二醇干扰素α-2a治疗CHB患者48周后停药，随访1、2、3、4年，其HBsAg清除率分别为3％、6％、8％和11％，而单独用拉米夫定者对HBsAg清除率于停药后1、2、3、4年仅为0％、0％、0％和3％。因而该干扰素被认为是治疗HBeAg阴性CHB患者最佳治疗选择。可见发现能够高效清除HBsAg的药物具有重大的社会和经济效益。 

乙肝e抗原HBeAg是乙肝病毒HBV内核的结构蛋白，在乙肝病毒繁殖时大量产生。乙肝病毒HBV具有所有已知DNA病毒中最小的基因组(仅3.2kb)，其基因主要编码五种蛋白(S、C、E、P、X)。C蛋白为病毒核心蛋白，而E蛋白是C蛋白的一部分，成为乙肝e抗原(HBeAg)，其是已经编码好但未组装到病毒颗粒中的蛋白，在病毒复制时会分泌到患者血液中去。临床上，通常将血清HBeAg作为HBV复制、传染性、病情严重程度以及对其进行治疗应答进行评价的重要标志物。该抗原与HBV DNA密切相关，是临床上表达病毒复制非常实用的血清标志物。血清标志物HBeAg阳性患者说明其体内有HBV复制，故而有较高的传染性。患者HBeAg表达越高说明该患者传染性越强。同理，抑制HBeAg的分泌和复制也是研发抗乙肝病毒药物中的一个重要靶标和检测标的。HBeAg清除说明体内有着持续的HBV抑制，ALT正常，组织炎症坏死减轻，肝硬化发生的几率降低。因此，血清HBeAg被认为能够反映更为稳定的治疗效果，HBeAg血清清除标志着患者免疫系统开始发挥作用。2002年，在《新英格兰医学杂志》发表研究结果之研究者认为：对于CHB患者，如 在肝硬化前获HBeAg清除，则其肝硬化和肝细胞癌发生率将降低10倍。美国肝病研究协会AASLD、亚太肝脏研究协会APASL和欧洲肝脏研究协会EASL的指南中均将HBeAg血清清除作为治疗终点判定标准之一。所以，能够抑制、降低HBeAg表达或活性的药物也即属于治疗乙肝病毒感染有效药物。