[发明专利]阿塞那平中间体的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种化学合成方法，特别涉及可以作为精神分裂药的阿塞那平(Asenapine)的中间体的新型制备方法；属于有机合成领域。

技术背景

阿塞那平(Asenapine)商品名为Saphris，由Organon BioSciences研发，ScheringPlough公司生产。2009年8月14日FDA批准该药用于成年人精神分裂症、狂躁症或与Ⅰ型双向情感障碍混合发作的紧急治疗。

阿塞那平的英文化学名称：(3aR，12bR)-rel-5-chloro-2，3，3a，12b-tetrahydro-2-methyl-1H-dibenz[2，3：6，7]oxepino[4，5-c]pyrrole；中文化学名称：反式-5-氯-2-甲基-2，3，3a，12b-四氢-1H-二苯并[2，3：6，7]氧杂卓并[4，5-c]吡咯；分子式：C17H16ClNO；相对分子质量：285.77；CAS登记号：65576-45-6.阿塞那平自问世以来，国内外有很多的专利和文献报道了其制备方法。WO2006106136，WO2007046554，US20090209608，WO2008078482报道了用起始原料1和5经过在多聚磷酸中的环合反应分别得到中间体2和5，然后还原分别经过中间体3和6得到阿塞那平。路线见下图：

采用上述路线合成最终产物阿塞那平(化合物7)时，存在得到化合物2或者5的反应收率低，杂质难除，废水多的问题。

发明内容：

有鉴于此，为了解决上述的缺点，本发明提供一种新颖的制备方法，减少杂质的产生，提高化合物2和5的制备收率，并大大减少废水的量。

1.本发明制备阿塞那平中间体2和5的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

(1)、化合物2的制备方法，其中使化合物1)

在强酸中环合，生成化合物2

(2)、化合物5的制备方法，其中使化合物4)

在强酸中环合，生成化合物5

2.据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的质子酸是三氟甲磺酸、甲基磺酸，对甲基苯磺酸，高氯酸、四氟硼酸、四(五氟代苯基)硼酸，浓硫酸，其中最优选的是三氟甲磺酸。

3.根据权利要求1-3所述的制备方法，其特征在于所述的环合反应的温度是室温-200℃，其中优选温度是110度左右。

本发明工艺路线新颖，工艺条件合理，操作简单，反应收率高，生产成本低，三废少，具有较大的实施价值和社会经济效益。

下面再以实施例方式对本发明作进一步说明，给出本发明的实施细节，但是并不是旨在限定本发明的保护范围。

具体实施例方式：

实施例15-氯-2，3-二氢-2-甲基-1H-二苯并[2，3：6，7]噁庚英并[4，5-c]吡咯-1-酮(化合物2)的制备

将3-(2-(4-氯苯氧基)-苯基)-4-羟基-1-甲基-1H-吡咯-2(5H)-酮(化合物1)232g加入5升四口反应瓶，一次性加入2升三氟甲磺酸，升温至110℃反应10-15h。

反应结束后，减压蒸除大部分三氟甲磺酸，冷却残液至室温，倾入冰水中，有大量固体析出，过滤。固体用丙酮和水重结晶，得到产品135g，收率71％，纯度＞96％.

HNMR数据(DMSO-d6溶剂)

3.10(d，J＝2.5Hz)，4.70(d，2H，J＝4.2Hz)，7.2-7.6(m，6H)，8.1(s，1H)

实施例211-氯-2，3-二氢-2-甲基-1H-二苯并[2，3：6，7]噁庚英并[4，5-c]吡咯-1-酮(化合物5)的制备

将3-(5-氯-2-苯氧基苯基)-1-甲基-1H-吡咯-2(4H)-酮(化合物4)232g加入5升四口反应瓶，一次性加入2升三氟甲磺酸，升温至110℃反应10-15h。反应结束后，减压蒸除大部分三氟甲磺酸，冷却残液至室温，倾入冰水中，有大量固体析出，过滤。固体用丙酮和水重结晶，得到产品145g，收率76％，纯度＞95％.

实施例3阿塞那平的制备

将化合物2或者5，通过WO2006/106136的方法，可以得到高纯度的阿塞那平(反式-5-氯-2-甲基-2，3，3a，12b-四氢-1H-二苯并[2，3：6，7]氧杂卓并[4，5-c]吡咯)。

比较例15-氯-2，3-二氢-2-甲基-1H-二苯并[2，3：6，7]噁庚英并[4，5-c]吡咯-1-酮(化合物2)的制备(多聚磷酸法)

将3-(5-氯-2-苯氧基苯基)-1-甲基-1H-吡咯-2(4H)-酮(化合物1)232g加入5升四口反应瓶，加入多聚磷酸1L，升温至150℃反应15h。反应仍未结束，加入五氧化二磷，升温到160℃，反应结束后，冷却溶液至50度，倾入冰水中，有大量固体析出，过滤。固体用丙酮和水重结晶，得到产品110g，收率50％，纯度75％.