[发明专利]一种新型铂配合物、制备方法及用途

说明书

技术领域

本发明涉及铂配合物，尤其涉及具有抗癌活性的铂配合物及其制备方法，属于铂配合物领域。 

背景技术

自从1967年人们发现顺铂有抗癌活性以来，铂类金属抗癌药物的应用和研究得到了迅速发展。今天，该类药物已成为癌症化疗中不可缺少的药物。1995年世界卫生组织对世界上近百种抗癌药物进行评价，顺铂的疗效、市场等综合评价等得分位居前茅。据统计，在我国抗癌化疗治疗方案中，以顺铂为主或有顺铂参加配伍的方案占所有化疗方案达到70％～80％。顺铂和卡铂所获得的成就极大地鼓舞了各国学者去研究更好、更有效的铂类新药。在过去的30余年里，对几千个新的铂系列化合物进行了筛选，其中有几十个化合物进入临床研究，有几个已获批准进入市场。 

顺铂、卡铂、奥沙利铂都是通过化学合成的铂类配合物，这些化合物在发挥抗癌作用的同时对听神经以及肾脏产生严重的损伤，而且这些铂类的溶液极不稳定易导致毒副作用。 

文献中公开了一种铂配合物(Transition Metal Chemistry(Dordrecht，Netherlands)(1983)，Vol，8，No.5，280-282；Transition Metal Chemistry(Dordrecht，Netherlands)(1983)，Vol，8，No.1，36-40)，所公开的铂配合物其结构式为式II所示： 

式II 

式II配合物左侧的五元环结构中是一个氨基(NH₂)和一个羟基(OH)，其中，五元环结构上的羟基虽然可以与铂配合连接，但是这种配合物结构不稳定，部分化合物中的羟基在溶解状态下极易发生化学键断裂、化合物降解而产生杂质。 

此外，现有铂配合物的合成过程中一般温度比较高(30℃-80℃)反应比较剧烈，有待改进。 

发明内容

本发明首先所要解决的技术问题克服现有技术的不足，提供一种结构更加稳定、可以连接多肽的铂配合物； 

本发明所要解决的另一个技术问题是提供一种制备上述铂配合物的方法； 

本发明所要解决的技术问题是通过以下技术方案来实现的： 

一种具有杀伤癌症细胞效应的铂配合物，其结构式为式I所示 

式I 

其中，R是具有一定生物功能的多肽。 

所述R可以是能提高细胞通透性、延长铂配合物在细胞内的停留时间或增加铂配合物溶解度的多肽；例如，所述多肽包括但不限于以下多肽：3-9个数量的多聚精氨酸，HIV48-57肽，FHV-外被35-49肽，HTLV-II Rex 4-16肽或BMVgag7-25肽； 

所述R还可以是增强铂配合物杀死肿瘤细胞疗效敏感性的多肽；优选的， 所述多肽选自SEQ ID NO.1、SEQ ID NO.2、SEQ ID NO.3、SEQ ID NO.4、SEQ IDNO.5、SEQ ID NO.6、SEQ ID NO.7、SEQ ID NO.8、SEQ ID NO.9或SEQ ID NO.10。 

本发明所述的所述的铂配合物，多肽R和铂通过肽键连接的。 

本发明所要解决的另一个技术问题是提供一种制备所铂配合体的方法，包括： 

将1摩尔的多肽和1摩尔四氯合铂酸钾(K₂PtCl₄)分别溶于中性缓冲液，混合搅拌，控制温度30℃-40℃，pH6.5-7.5，反应1-2h后，过滤，再分别经硝酸银和草酸处理即得初品，高效液相色谱纯化，收集主峰液体，预冻，并真空冷冻干燥，得最终产品。 

反应式为： 

本发明制备方法的条件更温和，温度都是小于40℃、产物性质也更稳定，纯度可达95％以上，易于批量生产及产业化 

虽然本发明铂配合物的右侧与文献报道的式II配合物相似(见背景技术)，但是左侧结构是完全不同的：本发明铂配合物左侧五元环结构中是两个氨基(NH₂)，这两个氨基对整个化合物的稳定性起重要作用；本发明铂配合物左侧 五元环结构中的两个氨基与铂的配合作用非常强，经试验证明，本发明铂配合物的水溶液在两周内均保持稳定。 

本发明配合物与五元环结构相连的羧基在整个结构中起关键作用，是本发明人通过特殊的反应而生成的，通过该羧基可以将新的功能多肽R引入到铂配合物中，形成具有多种功能的新的铂配合物。而文献报道的式II配合物中则不可能引入新的功能多肽。