[发明专利]二乙撑三胺五乙酸或乙二胺四乙酸或胺三乙酸修饰卟啉及制备方法及用途

说明书

技术领域

本发明涉及一种卟啉，具体地涉及一种二乙撑三胺五乙酸或乙二胺四乙酸或胺三乙酸修饰卟啉及制备方法及用途。

背景技术

光动力治疗(PDT)是基于光、光敏剂以及氧气构成的新型治疗方法。相对于传统的化疗放疗以及外科手术而言，PDT具有手术创伤小、具有方位选择性、治疗疾病的适应症广等特点。光动力治疗的核心是光敏剂。光敏剂的性能优劣直接决定了其疗效和用途。目前光敏剂的发展大致包括卟啉类、酞菁类以及其它小分子光敏剂，然而在临床上得到许可应用的还是以卟啉类化合物为主，包括photofrin，卟啉单甲醚、Foscasn等化合物。每种光敏药物均有其响应的适应症，这是由于响应光敏药物的自身特性与相应疾病的特征匹配情况，这包括药物的生理代谢、细胞定位、光吸收波长和产生单线态的能力。目前尚没有一种光敏药物具有普遍的适应性。因而开发新型、高效的光敏药物具有世界普遍性。

卟啉类化合物是一个具有大的芳香结构的体系，其水中溶解性能很差，传统的改善水溶性的方法包括通过在卟啉周边引入磺酸基，糖基以及PEG片段来实现。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供具有良好的生物相容性和水溶性的二乙撑三胺五乙酸或乙二胺四乙酸或胺三乙酸修饰卟啉。

本发明的第二个目的是提供一种二乙撑三胺五乙酸或乙二胺四乙酸或胺三乙酸修饰卟啉制备方法。

本发明的第三个目的是提供二乙撑三胺五乙酸或乙二胺四乙酸或胺三乙酸修饰卟啉二的用途。

本发明的技术方案概述如下：

二乙撑三胺五乙酸或乙二胺四乙酸或胺三乙酸修饰卟啉，具有下述结构：

其中M为H、Fe、Mn、Cu、Zn、Co、Pt或Mg；

R1＝-X-Y；

R2＝-X-Y、-X-H、-H、-OCH₃、-CH₃或-COOH；

R3＝-X-Y、-X-H、-H、-OCH₃、-CH₃或-COOH；

R4＝-X-Y、-X-H、-H、-OCH₃、-CH₃或-COOH；

n＝2、3、4、5或6；

二乙撑三胺五乙酸或乙二胺四乙酸或胺三乙酸修饰卟啉的制备方法，包括如下步骤：按比例，将0.2-0.5g的卟啉(Ⅱa、Ⅱb或Ⅱc)，0.50-3.0g的二乙撑三胺五乙酸酐或乙二胺四乙酸酐或胺三乙酸酐，0.2.0-2.0mL的三乙胺溶于10-30ml的二甲基亚砜或N、N-二甲基甲酰胺或吡啶中，在4，4-二甲氨基吡啶催化下，室温搅拌反应12-36h，加入10-40ml水，静置，析出沉淀，分离得到沉淀物，用乙醚、乙醇或乙酸乙酯洗涤沉淀或依次用二氯甲烷、乙醇洗涤沉泻，重结晶或凝胶柱层析，得到一种二乙撑三胺五乙酸或乙二胺四乙酸或胺三乙酸修饰卟啉(Ⅰa、Ⅰb或Ⅰc)的纯品；所述卟啉(Ⅱa、Ⅱb或Ⅱc)的结构式为：

其中M为H、Fe、Mn、Cu、Zn、Co、Pt或Mg；

R1＝-X-H；

R2＝-X-H、-H、-OCH₃、-CH₃或-COOH；

R3＝-X-H、-H、-OCH₃、-CH₃或-COOH；

R4＝-X-H、-H、-OCH₃、-CH₃或-COOH；

n＝2、3、4、5或6。

二乙撑三胺五乙酸或乙二胺四乙酸或胺三乙酸修饰卟啉(Ⅰa、Ⅰb或Ⅰc)在制备光动力治疗药物的应用。

本发明的二乙撑三胺五乙酸或乙二胺四乙酸或胺三乙酸修饰卟啉(Ⅰ)水溶性好，生物相容性好，该体系具有较高的单线态氧发生行为和较强的光吸收能力，在光动力治疗药物等领域有显著的效果，基于细胞和小鼠试验均证实了这一点。本发明的制备方法简洁易行。

附图说明

图1为本发明二乙撑三胺五乙酸修饰卟啉的紫外图谱；

图2为本发明二乙撑三胺五乙酸修饰卟啉的质谱图；

图3为细胞存活率与本发明化合物药物浓度关系图；

图4为本发明化合物的急性毒性评价(给药后小鼠体重随时间的变化)；

图5为本发明化合物抗肿瘤效果评价。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明作进一步的说明。下述实施例用于说明本发明，但并不限制本发明，本发明还可以将下述实施例的中所用原料的取量按比例扩大或缩小。