[发明专利]一种多西紫杉醇新衍生物的合成方法及其在制备抗肿瘤药物中的应用

权利要求书

1.一种多西紫杉醇新衍生物的合成方法及其用于制备抗肿瘤药物的应用，具体包括多西紫杉醇衍生物的合成方法和在抗肿瘤方面的用途，包括以下步骤：

(1)一种合成多西紫杉醇衍生物的方法，其主要特征在于该方法包括二硫杂环的合成、水解、缩合、脱保护四个步骤：

a二硫杂环的合成：以β-二羰基化合物为初始底物，与二硫化碳反应生成二硫双键，再与二溴化物发生亲和取代反应，得到中间体Ⅰ，将中间体Ⅰ利用Knoevenagel反应与取代苯甲醛反应生成双键形成中间体Ⅱ；

b水解：合成得到的二硫杂环中间体Ⅱ在碱性条件下水解形成羧基得到中间体Ⅲ；

c缩合：将母核保护后的多西紫杉醇侧链的游离氨基或羟基与中间体Ⅲ中的羧基进行缩合反应得到中间体Ⅳ；

d脱保护：将中间体Ⅳ中的保护基脱除得到最终产物；

其反应式如下：

(2)多西紫杉醇衍生物在制备抗肿瘤细胞药物方面的应用。

2.如权利要求1所述的一种多西紫杉醇新衍生物的合成方法及其用于制备抗肿瘤药物的应用，具体包括多西紫杉醇衍生物的合成方法和在抗肿瘤方面的用途，其特征在于步骤(1)a中所述的二硫杂环合成过程中，所需溶剂为DMF，催化剂为碳酸钾。

3.如权利要求1所述的一种多西紫杉醇新衍生物的合成方法及其用于制备抗肿瘤药物的应用，具体包括多西紫杉醇衍生物的合成方法和在抗肿瘤方面的用途，其特征在于步骤(1)a中所述的，二硫杂环合成过程中，加入二硫化碳时需要的温度为冰浴，加完后的反应温度为室温，其中二溴化物包括：1，2-二溴乙烷、1，3-二溴丙烷、1，2-二溴丙烷、1，2-二溴丁烷、1，3-二溴丁烷等。

4.如权利要求1所述的一种多西紫杉醇新衍生物的合成方法及其用于制备抗肿瘤药物的应用，具体包括多西紫杉醇衍生物的合成方法和在抗肿瘤方面的用途，其特征在于步骤(1)a中所述的二硫杂环合成过程中，将结束后的反应体系倾入到冰水中，搅拌静止后析出白色固体，过滤干燥后，得到中间体Ⅰ。

5.如权利要求1所述的一种多西紫杉醇新衍生物的合成方法及其用于制备抗肿瘤药物的应用，具体包括多西紫杉醇衍生物的合成方法和在抗肿瘤方面的用途，其特征在于步骤(1)a和b中所述的二硫杂环的合成及水解，取代苯甲醛与中间体Ⅰ在碱性条件下，发生双键反应的同时，酯基水解形成羧基，得到中间体Ⅱ，其中取代苯甲醛包括：对硝基苯甲醛、对氟苯甲醛、间硝基苯甲醛、邻硝基苯甲醛、对甲基苯甲醛、对甲氧基苯甲醛、3，4-二甲氧基苯甲醛，3，4，5-三甲氧基苯甲醛等，其中碱包括氢氧化钠和氢氧化钾等。

6.如权利要求1所述的一种多西紫杉醇新衍生物的合成方法及其用于制备抗肿瘤药物的应用，具体包括多西紫杉醇衍生物的合成方法和在抗肿瘤方面的用途，其特征在于步骤(1)c中所述的，中间体Ⅱ与母核保护后的多西紫杉醇侧链的氨基通过酰胺化的反应连接，通过活化羧基的方法完成。

7.如权利要求1所述的一种多西紫杉醇新衍生物的合成方法及其用于制备抗肿瘤药物的应用，具体包括多西紫杉醇衍生物的合成方法和在抗肿瘤方面的用途，其特征在于步骤(1)d中所述的，脱保护过程中所用的催化剂为锌粉、乙酸，加热条件下反应。

8.如权利要求1所述的一种多西紫杉醇新衍生物的合成方法及其用于制备抗肿瘤药物的应用，具体包括多西紫杉醇衍生物的合成方法和在抗肿瘤方面的用途，其特征在于步骤(1)d中所述的反应式中的R₁包括苯基、对甲氧基苯基、对甲基苯基、对氟苯基、间硝基苯基、邻硝基苯基、3，4-二甲氧基等多种取代苯基；R₂为氢原子或如下基团：

9.如权利要求1所述的一种多西紫杉醇新衍生物的合成方法及其用于制备抗肿瘤药物的应用，具体包括多西紫杉醇衍生物的合成方法和在抗肿瘤方面的用途，其特征在于步骤(2)中所述的肿瘤细胞，主要包括人乳腺癌细胞、人肺癌细胞、人结肠癌细胞、人前列腺癌细胞、小鼠移植性肿瘤S180细胞。

10.如权利要求1所述的一种多西紫杉醇新衍生物的合成方法及其用于制备抗肿瘤药物的应用，具体包括多西紫杉醇衍生物的合成方法和在抗肿瘤方面的用途，其特征在于步骤(2)中所述的抗肿瘤细胞药物，为衍生物加入不同的赋形剂后可加工成任何一种药剂学上所说的剂型，包括片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、混悬剂、滴丸、口服液或粉针剂，以及用现代制药界所公认的控释或缓释剂型。