[发明专利]一种多西紫杉醇新衍生物的合成方法及其在制备抗肿瘤药物中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种多西紫杉醇衍生物的合成方法及其在制备抗肿瘤药物中的应用。

背景技术

自从上个世纪70年代紫杉醇被人类发现以来，从各红豆杉属植物中发现了近400余种天然的紫杉烷类化合物，此外通过人工结构修饰的方法，更是获得了数以千计的衍生物。然而不论是天然的，还是人工合成的，这些同属紫杉烷类的化合物在抗肿瘤活性研究中却表现出了巨大的差异。迄今为止，真正用于临床的只有天然的紫杉醇和后天获得的多西紫杉醇两种，而紫杉醇更有被多西紫杉醇取而代之的趋势。

紫杉烷类化合物在抗肿瘤活性上的差异，归根结底在于其化学结构上的不同。无数的科研工作者在对众多紫杉烷类化合物进行研究后归纳总结出了紫杉烷类化合物的结构与抗肿瘤活性之间的关系，即“构效关系”。从紫杉烷类化合物的构效关系上可以看出，10-脱乙酰基巴卡亭母核和苯基异丝氨酸侧链是生物活性不可或缺的两部分，在这两部分上，分别又有一些必须的官能团，如母核C2位的苯甲酰基，C4-5位的环氧丙烷，侧链上的C2’位的羟基和C3’位的酰胺基等等。

仔细观察已经上市的或进入临床研究的紫杉醇衍生物，我们不难发现侧链是对活性有着巨大影响的敏感区域，而C3’-氨基更是拥有巨大结构修饰自由度的部位。在这个部位上进行修饰最为成功的例子无疑就是多西紫杉醇。在多西紫杉醇的结构中，C3’-氨基上的叔丁氧羰基取代了紫杉醇结构中的苯甲酰基。此外，两者的不同之处还在于紫杉醇母核C10位的乙酰氧基被多西紫杉醇中的羟基所取代。

这些结论充分表明在多西紫杉醇的基础上，对C3’-氨基上进行结构修饰尤其是保留酰胺基的紫杉醇衍生物，是一类非常有希望获得具有进一步开发成新药的化合物。在绪论部分我们就已经介绍了天然含硫有机物是一类生物活性非常明显的化合物，尤其是存在于十字花科植物中的二硫杂环类物质，在抗癌和化疗保护方面更是倍受关注。另一方面，通过文献调研可知，迄今为止还没有发现将二硫杂环用于修饰紫杉醇类化合物的报道。因此，本发明根据紫杉醇的构效关系进行分析，确定了对侧链C3’-氨基进行修饰，并设计了一系列侧链含有二硫杂环的多西紫杉醇类化合物。

在众多具有生物活性的天然化合物中，含硫的一类化合物具有鲜明的生物活性。例如，大蒜中的有机硫化合物(包括甲基烯丙基硫、二烯丙基三硫、二烯丙基四硫、二烯丙基硫代硫酸酯等)具有抗诱变及抗癌活性；二烯丙基三硫又名大蒜素，研究发现大蒜素具有抗肿瘤作用，如可能改变调节致癌活性有关的酶活性，参与提高肿瘤患者的免疫功能，阻滞细胞周期，介导细胞凋亡和分化等。西兰花中含有的硫代葡萄糖苷可阻碍早期癌细胞的生长，并有助于加强人体对癌细胞的抵抗能力，降低患癌症的危险。结论表明，这些有机硫化物可阻滞细胞周期，诱导肿瘤细胞凋亡，抑制DNA加合物的形成以清除自由基、调整P-糖蛋白引起的多耐药性等。

沈立等人曾将大蒜素与紫杉醇联合使用，并研究了其对人肺癌A549细胞抗肿瘤活性。结果表明大蒜素与紫杉醇联合使用具有协同抗肿瘤作用。因此，我们设想在保持多西紫杉醇C3’酰氨基的前提下，将含二硫杂环基团引入到多西紫杉醇的C3’-氨基上来完成对多西紫杉醇的结构修饰。设计并合成新的硫代的多西紫杉醇衍生物，并进一步研究这些衍生物对多种癌细胞株的抗肿瘤活性及其毒测试，以期找到活性更好毒性更低的紫杉醇类抗肿瘤药物。

发明内容

本发明的目的在于提供一种多西紫杉醇新衍生物的合成方法以及衍生物在抗肿瘤方面的应用。

一种多西紫杉醇新衍生物的合成方法以及衍生物在抗肿瘤方面的应用，其主要特征在于：以β-二羰基化合物为初始底物，通过与二硫化碳反应，形成双硫键，再与二溴化物发生反应生成二硫杂环中间体Ⅰ，再将中间体Ⅱ与取代苯甲醛通过发生Knoevenagel反应在二硫杂环的α位形成双键，同时在碱性条件下，将二硫杂环中的酯基水解成羧基，再将羧基与保护后的多西紫杉醇的侧链上的氨基或羟基进行缩合反应，最后将多西紫杉醇母核上的保护基脱除后得到最终的多西紫杉醇的新衍生物，将得到的衍生物进行体外细胞毒性试验以及体内的移植性S180肉瘤的抑制作用试验。

本发明所述的β-二羰基化合物，主要包括含有酯基的乙酰乙酸乙酯，乙酰乙酸甲酯等。