[发明专利]2-正丁基-5-取代氨基苯并呋喃及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及式Ⅰ所示的决奈达隆关键中间体及其制备方法。

背景技术

决奈达隆(dronedarone)，化学名为N-[2-正丁基-3-[4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯甲酰基]-5-苯并呋喃基]甲磺酰胺，由法国的赛诺菲-安万特开发，可用于治疗房颤/房扑。2009年7月，经美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市。

决奈达隆，dronedarone

房颤是种复杂的疾病，可以是患者萃中风的风险增加5倍，令具有心血管危险因素的患者预后变差，死亡率增加两倍。心房扑动是另一类型的房性心律失常，发生率略低，但是可能发展为房颤。在美国，房颤是因心律失常住院病例的主因，今年来美国因房颤导致住院的病例大幅提高了两至三倍。但是在临床上可用于房颤治疗的药物却非常有限，过去的抗心律失常药物中没有一种药物被证明能够减少心血管住院率或者死亡率。决奈达隆的出现能降低房颤或房扑患者因心血管事件住院的风险，治疗房颤或房扑的方式有望从此改变。

目前国内外公开的制备决奈达隆的中间体之一，是2-正丁基-5-甲磺酰胺基苯并呋喃，目前还没有其他的氨基保护的2-正丁基-5氨基苯并呋喃用于决奈达隆的合成。

发明内容

本发明提供了式Ⅰ所示的决奈达隆中间体，其中R为苄氧羰酰基、叔丁氧羰酰基或9-芴甲氧羰酰基。

式Ⅰ

本发明提供的决奈达隆中间体的化学名称分别为2-正丁基-5-苄氧羰酰苯并呋喃(Ⅰa)、2-正丁基-5-叔丁氧羰酰苯并呋喃(Ⅰb)、2-正丁基-5(9-芴)甲氧羰酰基苯并呋喃(Ⅰc)，结构式如下。

本发明的决奈达隆关键中间体的制备方法，其包含下述步骤：

1、在有机溶剂中，式(Ⅱ)化合物和乙酸酐或者乙酰氯反应得到式(Ⅲ)化合物。

2、式(Ⅲ)化合物经2-溴正己酰氯付克酰基化的，得到式(Ⅳ)化合物；

3、式(Ⅳ)化合物经碳酸钠脱水环合得到式(Ⅴ)化合物；

4、式(Ⅴ)化合物经硼氢化钠还原得到式(Ⅵ)化合物；

5、式(Ⅵ)化合物经盐酸脱水并成盐得到式(Ⅶ)化合物；

6、式(Ⅶ)化合物和苄氧羰酰氯、叔丁氧碳酸酐、9-芴甲氧羰酰氯反应得到式(Ⅰ)化合物。

化合物Ⅱ为4-氨基基苯甲醚

化合物Ⅲ为4-乙酰氨基苯甲醚

化合物Ⅳ为2-(2-溴-正己酰基)-4-乙酰氨基苯酚

化合物Ⅴ为2-正丁基-2-氢-3-氧代-4-乙酰氨基苯并呋喃

化合物Ⅵ为2-正丁基-2-氢-3-羟基-4-乙酰氨基苯并呋喃

化合物Ⅶ为2-正丁基-5-氨基苯并呋喃盐酸盐

其中步骤1可以采用常规的氨基乙酰化的条件和方法进行反应，优选以下条件：

滴加酰氯的温度为-10～-5℃，滴完后优选温度为室温反应；

反应时间为10～25h，更佳的为15～20h；

有机溶剂为本领域常规使用的能溶解化合物Ⅱ的溶剂，较佳的为二氯甲烷、甲苯、丙酮、氯仿、四氯化碳、甲醇和N，N-二甲基甲酰胺中的一种或多种，优选二氯甲烷；

溶剂的用量为化合物Ⅱ的8～20倍，更佳的为10～15倍(此处的比例为体积质量比)。

步骤2可以采用常规的付克酰基化的条件和方法进行反应，优选以下条件：

滴加酰氯优选温度为0℃，滴完后优选温度为室温反应，然后再回流反应；

反应时间为10～25h，更佳的为15～20h；

有机溶剂为本领域常规使用的能溶解化合物Ⅲ的溶剂，较佳的为二氯甲烷、甲苯、丙酮、氯仿、四氯化碳、甲醇和N，N-二甲基甲酰胺中的一种或多种，优选二氯甲烷；

溶剂的用量为化合物Ⅲ的4～12倍，更佳的为6～10倍(此处的比例为体积质量比)；

加入的路易斯酸为常规的付克酰基化常用的路易斯酸，较佳的为三氯化铝、三氯化铁、三氟化硼，优选三氯化铝；

路易斯酸用量为化合物Ⅲ的3～5倍，更加的为4倍(此处的比例为摩尔比)。

步骤3可以采用常规的消除的条件和方法进行反应，优选以下条件：

反应温度以回流反应为佳；

反应时间为0.5～2h，更佳的为0.5～1h；

有机溶剂为本领域常规使用的能溶解化合物Ⅳ的溶剂，较佳的为甲醇，乙醇，异丙醇的一种或多种，优选甲醇；溶剂的用量为化合物Ⅳ的6～16倍，更佳的为9～13倍(此处的比例为体积质量比)；

无机碱以碳酸钠、碳酸钾为佳，优选碳酸钠；