[发明专利]头孢匹胺钠水合物及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体地说是提供抗菌药物——头孢匹胺钠水合物及其制备方法和用途。

背景技术

头孢匹胺钠是由日本住友制药公司和山之内制药公司共同研制开发的头孢菌素，按头孢菌素以发现年代和抗菌性质的原则分代，该药物是介于第三代和第四代之间，有人把它称为″三代半″的头孢菌素。头孢匹胺钠于1985年首次在日本上市，随后在美国等其它国家上市。其结构特点是在C3位上带有甲基四唑硫基，C7位上有羟基苯基和羟基甲基吡啶基，因而大大改善了原药的抗菌活性和药代动力学特征。同其他第三代的头孢菌素相比，头孢匹胺钠的抗菌谱有了进一步的扩大，它对多种革兰氏性和阴性细菌包括肠杆菌属、绿脓杆菌和嗜血菌属、奈瑟氏菌属、葡萄球菌、链球菌(除肠球菌外)均有较强的抗菌活性。头孢匹胺钠对耐第三代头孢菌素的革兰氏阴性杆菌也显示出良好的抗菌活性。综合头孢匹胺钠的抗菌活性和临床疗效可以看出，头孢匹胺钠的疗效同头孢他啶和头孢噻肟相当，而其优势在于体外抗菌活性谱更广，覆盖了革兰阳性与革兰阴性菌(包括绿脓杆菌在内)。所以，头孢匹胺钠改善了第三、第四代头孢菌素抗G+菌、绿脓杆菌和厌氧菌活性差的特点，契合了头孢菌素的研发方向。

目前，公开的文献仅报道了头孢匹胺钠(Cefpiramide sodium)(C₂₅H₂₃N₈NaO₇S₂，分子量：634.62，CAS号：74849-93-7)，到目前为止，国内外尚没有公开的文献报道本发明的头孢匹胺钠结晶水合物及其制备方法和用途。

发明内容

本发明所涉及的是抗菌感染药物头孢匹胺钠水合物及其制备方法和用途，其分子式为C₂₅H₂₃N₈NaO₇S₂·nH₂O，n＝0.5～3之间的数字，包括0.5、0.75、1、1.25、1.5、2.5等。

本发明获得的含有结晶水的头孢匹胺钠，令人惊奇的是，含结晶水的头孢匹胺钠引湿性远低于含有不结晶水的头孢匹胺钠，含有结晶水的头孢匹胺钠比不含结晶水的更能稳定的存在，便于储存和运输，易于制成制剂。此外，无水物的潮解使得在处理时要隔绝空气防止粘连等，而水合物具有良好的滑动性，从而改善制剂的可操作性。

令人惊奇的是，特征性的，本发明的水合物的热分析(TG-DSC或者TG-DTA)图谱的失重平台下具有对应的吸热峰，热分析图谱显示出头孢匹胺钠结晶水合物，如头孢匹胺钠0.5水合物、头孢匹胺钠1水合物、头孢匹胺钠1.5水合物、头孢匹胺钠2.5水合物等。

本发明的头孢匹胺钠结晶水合物能稳定存储。将头孢匹胺钠水合物和无水物样品进行引湿性试验：取头孢匹胺钠无水物和本发明的水合物约5g，置于干燥恒重的表面皿中，精密称重，25℃、相对湿度为70％，分别于试验0h和10h取样，计算引湿增重的百分率，结果显示，无水物引湿性比本发明的水合物都高得多，本发明的头孢匹胺钠结晶水合物能更好地稳定存储结果见表1。在RH75％、10℃条件下，将头孢匹胺钠结晶水合物和无水物样品密闭与西林瓶中进行6个月的加速稳定性试验，头孢匹胺钠HPLC法测定含量与有关物质的条件：C8(250mm×4.6mm，5μm)以磷酸盐缓冲溶液(取磷酸二氢钾4.1g加水800ml使溶解，用1M的氢氧化钠溶液调节pH值至7.5，再用水稀释至1000ml)-甲醇(75∶25)为流动相；检测波长为254nm，柱温为室温，流速1ml/min，测定发现头孢匹胺钠结晶水合物含量基本不变、有关物质物无明显增加，而头孢匹胺钠无合物有关物质增加幅度高于头孢匹胺钠结晶水合物。试验结果说明本发明的头孢匹胺钠结晶水合物具有良好的存储稳定性。

表1.引湿试验结果

表2.加速稳定性试验结果

头孢匹胺钠衍生物——头孢匹胺钠结晶水合物的制备包括如下方法：