[发明专利]取代的氨甲酰基环己甲酸类化合物及其制法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及一类新颖的取代的氨甲酰基环己甲酸类化合物，特别是烷氧基取代的芳环的氨甲酰基环己甲酸类化合物，其制备方法以及在用于预防或治疗和蛋白酪氨酸磷酸酶-1B相关的疾病的用途，或者作为蛋白酪氨酸磷酸酶-1B抑制剂药物的用途。

背景技术

糖尿病是一种常见的代谢紊乱疾病，其患病人数正随着人民生活水平的提高、人口老化、生活方式的改变而迅速增加，继心血管疾病、肿瘤之后成为世界第三位严重的慢性非传染性疾病，是严重威胁人类健康的世界性问题。

糖尿病一般可分为胰岛素依赖型糖尿病(Ⅰ型)和非胰岛素依赖型糖尿病(Ⅱ型)，其中Ⅱ型患者占糖尿病患者的90％以上。目前对于Ⅰ型糖尿病的治疗，研究方向是开发给药方便有效的胰岛素制剂；而对于Ⅱ型糖尿病的治疗，目前市场上的药物比较多，主要有以下几类：(1)胰岛素分泌促进剂，如磺酰脲类药物甲苯磺丁脲、格列本脲、格列吡嗪等和餐后血糖控制剂药物瑞格列奈、那格列奈等；(2)胰岛素增敏剂，如双胍类药物二甲双胍和噻唑烷二酮类药物罗格列酮、吡格列酮等；(3)α-葡萄糖苷酶抑制剂，如药物阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇等；(4)二肽基肽酶IV抑制剂，如药物西他列汀、维达列汀；(5)各种制剂类型的胰岛素；(6)中药治疗等。

近年来，由于糖尿病发生发展的分子机制研究取得了很大的进展，新药的研究因为新的作用靶点发现而转向寻找更为特异性的药物研究。Ⅱ型糖尿病的发病特征是外周对胰岛素产生抵抗作用，在分子水平表现为胰岛素与胰岛素受体结合后信号转导缺失。蛋白酪氨酸的磷酸化水平是细胞内信号转到的重要调节因素，它由蛋白酪氨酸激酶(PTK)和蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP)共同调控(Curr Med Chem，2003，10(5)：1407-1421)。近来研究发现，蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)可以去磷酸化蛋白酪氨酸，在胰岛素信号转导通路中起着重要的负调控作用(J Int Med，2002，251(6)：467-475)。敲除PTP1B基因(Science，1999，283(5407：1544-1548；Mol Cell Biol，2000，20(15)：5479-5489)，或运用反义核苷酸(ASO)抑制体内PTP1B蛋白及mRNA的表达(Proc Nat Acad Sci，2002，99(17)：11357-11362)，不仅可以显著提高受试小鼠对胰岛素的敏感性，而且能明显降低肥胖症的患病几率。这些研究表明，PTP1B有可能成为治疗Ⅱ型糖尿病、肥胖症等代谢综合征的新靶点。因此，对小分子PTP1B抑制剂的研究已成为近年来胰岛素增敏剂的热点之一。

目前，已研究的PTP1B抑制剂主要包括两大类：一类是大分子抑制剂，如ISIS制药公司开发的反义寡核苷酸类化合物ISIS-113715现已进入临床II期研究阶段(Curt Opin Mol Ther，2004，6(3)：33)；另一类是小分子抑制剂：如二氟亚甲基磷酸类化合物，拟肽类化合物，2-羧甲氧基苯甲酸类化合物，N-草酰氨苯甲酸类化合物以及苯并呋喃磺酰胺类化合物等(NatRev Drug Discov，2002，1(9)：696-709)。在上述已发现的具有PTP1B活性的化合物中，已有多个化合物正处于临床实验阶段。其中，大多数高效、高选择性的小分子抑制剂，由于化合物本身容易电离、细胞通透性差等原因而难以成为有治疗价值的药物。寻求有效性、特异性和药学性质之间的平衡，是研究和开发小分子PTP1B抑制剂作为糖尿病药物所面临的巨大挑战。

为此，本领域仍然需要有新颖的有治疗价值的PTP1B抑制剂。

发明内容

本发明的目的是提供一类新颖的有治疗价值的PTP1B抑制剂，以及此类PTP1B抑制剂的制备方法和用途。本发明人发现一类结构新颖的烷氧基取代的芳环的氨甲酰基环己甲酸类化合物，及其药学可接受的盐、溶剂合物和立体异构体，其单晶型或多晶型具有有效的抑制PTP1B的性质。本发明基于上述发现而得以完成。

发明概述：

本发明第一方面提供以下式I化合物：

或其药学可接受的盐、溶剂合物、立体异构体、单晶型或多晶型，其中：

A环为6员芳环；

X为环碳原子，或者为位于A环2位至6位的选自N的环杂原子；

R₁为C_8-20直链或支链烷基；