[发明专利]盐酸瑞伐拉赞纳米混悬剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种盐酸瑞伐拉赞纳米混悬剂及其制备方法。

背景技术

消化性溃疡是一种常见病，不同时期，不同地区的发病率会有所不同，通常发病率约占人口总数的10～20％。现阶段，随着社会发展，环境变迁，人们生活方式的变化，因吸烟、饮酒、情绪紧张及药物刺激等引起的消化性溃疡发病率正逐渐增高，正在严重影响人们的工作和生活。现在医学界对其确切的发病机制还不清楚，但是抑制胃酸分泌已成为治疗此类疾病公认的首选方法。

盐酸瑞伐拉赞是由韩国Yuhan公司研制开发的一种新型可逆型质子泵抑制剂，与传统的质子泵抑制剂，如奥美拉唑、兰索拉唑相比，具有潜在的抑制基础胃酸分泌的功能，最大优点是起效快，不会引起胃酸缺乏的不良反应。

作为新开发的一种脂溶性药物，盐酸瑞伐拉赞现仅有片剂上市销售，而且由于药物极微溶于水，由此导致生物利用度低，使用剂量大，患者依从性差。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种盐酸瑞伐拉赞纳米混悬剂及其制备方法，从而提高盐酸瑞伐拉赞的水溶性与生物利用度。

本发明的盐酸瑞伐拉赞纳米混悬剂的组成是基于1重量份1nm～1000nm粒径的盐酸瑞伐拉赞；1～50重量份的稳定剂，0.1～10重量份的助悬剂和0.0001～0.0025重量份的防腐剂。

稳定剂包括下列化合物之一：吐温20、吐温60、吐温80、司盘20、司盘60、司盘80、卖泽35、月桂醇硫酸钠、十二烷基硫酸钠、卵磷脂、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、交联聚乙烯吡咯烷酮、乙烯基吡咯烷酮-乙烯乙酸酯共聚物、乙烯-醋酸乙烯共聚物、泊洛沙姆、聚乙二醇、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠、卡波姆。

助悬剂包括下述化合物之一：甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、阿拉伯胶，西黄蓍胶、卡波姆、聚乙二醇、胶体二氧化硅、海藻酸钠。

防腐剂包含下述化合物之一：对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲酸、苯甲酸钠、山梨酸、山梨酸钾。

本发明盐酸瑞伐拉赞纳米混悬剂的制备方法为：(1)将盐酸瑞伐拉赞溶解于有机溶剂中，然后将药物的有机溶液倒入含稳定剂、助悬剂和防腐剂的水溶液中，加热搅拌均匀，使有机溶剂蒸发至尽，使药物结晶析出，得盐酸瑞伐拉赞纳米混悬剂。(2)将盐酸瑞伐拉赞溶解于有机溶剂中，然后将药物的有机溶液倒入含稳定剂、助悬剂和防腐剂的水溶液中，然后置于超声波清洗机中超声分散，随着有机溶剂的挥发，使药物结晶析出得盐酸瑞伐拉赞纳米混悬剂。(3)将盐酸瑞伐拉赞溶解于有机溶剂中，然后将药物的有机溶液倒入含稳定剂、助悬剂和防腐剂的水溶液中，然后用超声波细胞粉碎机超声分散，使药物结晶析出，得盐酸瑞伐拉赞纳米混悬剂。(4)将盐酸瑞伐拉赞分散于含稳定剂、助悬剂和防腐剂的水溶液中得到药物粗混悬剂，然后将粗混悬剂通过高压纳米均质机，制得药物纳米混悬剂。(5)将盐酸瑞伐拉赞分散于含稳定剂、助悬剂和防腐剂的水溶液中得到药物粗混悬剂，然后将药物粗混悬剂通过微射流高压均质机，制得药物纳米混悬剂。(6)将盐酸瑞伐拉赞分散于含稳定剂、助悬剂和防腐剂的水溶液中得到药物粗混悬剂，然后将药物粗混悬剂在球磨机中研磨，制得药物纳米混悬剂。(7)将盐酸瑞伐拉赞分散于含稳定剂、助悬剂和防腐剂的水溶液中得到药物粗混悬剂，将药物粗混悬剂在珠磨机中研磨，制得药物纳米混悬剂。

本发明的盐酸瑞伐拉赞纳米混悬剂，不同于其普通混悬剂：前者或通过控制药物结晶大小，或通过在高压条件下对药物进行均质，或通过长时间的加液研磨使药物粒径更小，达到纳米级别。本发明通过减小药物粒子粒径，解决了药物的水难溶性问题。而稳定剂和助悬剂的加入使制得的纳米混悬剂分散更加均匀，稳定存放时间更长。测定结果表明本发明很好的解决了盐酸瑞伐拉赞的水难溶性和生物利用度低的问题，为进一步开发更为理想的盐酸瑞伐拉赞纳米制剂奠定了良好的基础。

表1给出了盐酸瑞伐拉赞各个实施例的纳米混悬剂在室温干燥环境下保存45天后粒子粒径的变化。

表1盐酸瑞伐拉赞纳米混悬剂存储45天后的粒径变化

附图说明

附图1：盐酸瑞伐拉赞粗粉混悬剂与纳米混悬剂冻干粉末扫描电镜照片

A为盐酸瑞伐拉赞粗粉混悬剂冻干粉末，B为盐酸瑞伐拉赞纳米混悬剂冻干粉末。

附图2：盐酸瑞伐拉赞粗粉混悬剂与纳米混悬剂溶出曲线