[发明专利]一种7-乙基-10-羟基喜树碱脂质体冻干粉针及其制备方法

说明书

技术领域

本发明技术领域涉及抗癌药物新剂型的设计与制备，提供了一种7-乙基-10-羟基喜树碱脂质体冻干粉针及其制备方法

背景技术

7-乙基-10-羟基喜树碱为喜树碱类抗癌药物的体内主要代谢物，经研究表明有良好的抗癌疗效，它的细胞毒性是伊利替康的200-2000倍。7-乙基-10-羟基喜树碱是脂水不溶的化合物，而且在PBS和血浆溶液中均代谢很快。其具有在酸溶液中亲脂，在碱溶液中亲水的特性，考虑利用这一特性制备脂质体注射剂，提高溶解度和体内稳定性。

脂质体在输送至肿瘤血管时，可通过毛细管上皮组织间隙进入肿瘤组织，从而达到一定的肿瘤组织靶向作用。脂质体载药系统的被动靶向作用，因其改变了药物的体内分布，所以可在提高疗效的同时降低毒性，作为提高7-乙基-10-羟基喜树碱载药量的良好载体。通过脂质体的应用，良好的解决了7-乙基-10-羟基喜树碱溶解度低的问题，起到了降低毒性反应，消除副反应的作用，有较高靶向分布特性，有效的提高了7-乙基-10-羟基喜树碱注射液的治疗指数和患者的耐受性。由于脂质体溶液的稳定性较差，所以考虑利用真空冷冻干燥技术制备冻干粉针，提高稳定性。

肿瘤是严重危害人类健康的疾病。近年来肿瘤的发病率日见增长，全世界每年有700万癌症新病人，我国每年癌症发病人数约160万。癌症正在超过心脑血管疾病而成为第一死亡原因。随着科技水平的提高，治疗肿瘤的手段也在不断增加，但抗肿瘤药物的研究仍占重要的地位，人们在寻求更好的抗肿瘤药物。

鉴于癌症对我国人民健康的巨大危害和7-乙基-10-羟基喜树碱良好的治疗效果，研制开发7-乙基-10-羟基喜树碱脂质体冻干粉针，不但可以满足临床需求，而且可以取得较好的经济效益和社会效益。

新结构的喜树碱类衍生物在治疗癌症方面已显现了巨大的潜力，国内虽有喜树碱、10一羟基喜树碱、伊立替康和拓扑替康，但临床用药喜树碱和10-轻基喜树碱是未经修饰的天然产物，毒性较大，抗肿瘤活性低，在临床应用中受到了限制。FDA批准的两个喜树碱衍生物新药伊立替康和拓扑替康虽然在我国仿制成功，但二者已在我国申请专利，限制了它们的应用。因此在我国开发高效低毒的喜树碱类抗肿瘤新药是药学工作者的当务之急。

发明内容

本发明所解决的技术问题是提供一种7-乙基-10-羟基喜树碱脂质体冻干粉针及其制备方法。

本发明是通过如下技术方案实现的：

7-乙基-10-羟基喜树碱脂质体冻干粉针的处方及200支用量如下：

7-乙基-10-羟基喜树碱            1-10克，

磷脂                  30-60克，

胆固醇                10-40克，

VE                    2-8克，

冻干保护剂            100-300克，

有机溶剂              2000-8000毫升，

碱性缓冲盐溶液        1000-4000毫升，

酸性缓冲盐溶液        1000-4000毫升

所述的磷脂为神经鞘磷脂，磷脂酰胆碱，磷脂酰丝氨酸，心磷脂或它们的混合物，或以上单一磷脂衍生物。

所述的冻干保护剂为乳糖，海藻糖，蔗糖，氨基乙酸或它们的混合物。

碱性缓冲盐溶液选自磷酸二氢钾-氢氧化钠缓冲液，巴比妥钠-盐酸缓冲液，碳酸钠-碳酸氢钠缓冲液。

酸性缓冲盐溶液选自磷酸氢二钠-柠檬酸缓冲液，柠檬酸-氢氧化钠-盐酸，柠檬酸-柠檬酸钠，乙酸-乙酸钠缓冲液。

有机溶剂选自氯仿，乙醚，乙醇或任意两种的混合物。

制备工艺如下：

(1)将磷脂，胆固醇，VE溶于有机溶剂中，真空旋转转移有机溶剂，真空恒温干燥箱中放置过夜挥干残余有机溶剂，制备脂质干膜，以上操作均在无菌条件下完成。

(2)将7-乙基-10-羟基喜树碱，冻干保护剂溶于碱性缓冲盐溶液(pH＝9.9)中，在水化温度下用上述碱性缓冲盐溶液水化脂质干膜，水化完全后用乳匀机降低粒径，即得含药脂质体，上操作均在无菌条件下完成。

(3)真空冷冻干燥得到的含药脂质体冻干粉，用酸性缓冲盐溶液(pH＝3.8)复溶制得的脂质体溶液，孵育后取半成品检验，定装样量。过滤除菌，再次冻干，封口，检验合格后入库。