[发明专利]一类香芹醇酯类衍生物及含有该衍生物的经皮吸收制剂

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一类香芹醇酯类衍生物及含有该衍生物的经皮吸收制剂，具体涉及8种香芹醇酯类衍生物，包括饱和、不饱和脂肪酸香芹醇酯：庚酸、辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸香芹醇酯及油酸香芹醇酯，其制备方法和在经皮给药制剂(贴剂、巴布剂、软膏剂、凝胶剂、乳膏剂等)中的应用。

背景技术

萜类促进剂大多来源于天然产物(挥发油)，具有促透活性强，毒性低，刺激性小，对亲水性和亲脂性药物均有促透作用等优点，已成为国内外经皮吸收促进剂研究的热点之一。但包括香芹醇在内的萜类化合物的挥发性，会给经皮吸收制剂的生产及贮存带来障碍。由于它易挥发而会造成在制剂中的含量不稳定，而且导致批次间的重现性也较差。最常用的萜类促进剂是l-薄荷醇，本课题组已对其进行了结构改造，制备了17种衍生物，并从中筛选出了较l-薄荷醇低毒、高效、不挥发的促进剂(LG Zhao，Y Li，L Fang，YN Xu，ZG He.Effect of O-acylmenthol and salt formation on the skinpermeation of diclofenac acid.Drug Dev Ind Pharm，accepted.LG Zhao，LFang，YN Xu，YY Zhao，ZG He.Effect of O-acylmenthol on transdermaldelivery of drugs with different lipophilicity.Int J Pharm，2008，352：92-103.LG Zhao，L Fang，YN Xu，S Liu，ZG He，YY Zhao.Transdermal delivery ofpenetrants with differing lipophilicities using O-acylmenthol derivatives aspenetration enhancers.Eur J Pharm Biopharm，2008，69：199-213.)，并申请了专利(公开号：CN 101157612A)。香芹醇是一种对人体有益的挥发油类物质(KH Wagner，I Elmadfa.Biological relevance of terpenoids.Overviewfocusing on mono-，di-and tetraterpenes.Ann Nutr Metab，2003，47：95-106.)，同时它还能促进水和乙醇(BM Magnusson，P Runn，LO Koskinen.Terpene-enhanced transdermal permeation of water and ethanol in humanepidermis.Acta Derm Venereol，1997，77：264-267.)、促甲状腺素分泌激素的经皮吸收(BM Magnusson，P Runn，K Karlsson，L-OD Koskinen.Terpenes andethanol enhance the transdermal permeation of tripeptide thyrotropin releasinghormone in human epidermis.Int J Pharm，1997，157：113-121.)。根据研究，发明者发现，与薄荷醇相比，香芹醇能在相对较低浓度(如0.5％)时发挥其经皮促透活性。为了给TDDS的开发提供更加理想的促进剂，我们对(-)-香芹醇进行结构改造，合成了一系列香芹醇酯类衍生物。至今，国内外尚未见到有关以香芹醇为母体合成新的促进剂的研究报道。

发明内容

本发明的目的在于提供8种香芹醇酯类衍生物，包括饱和及不饱和脂肪酸香芹醇酯及其制备方法。

本发明的另一个目的是提出将上述8种香芹醇酯类衍生物作为经皮吸收促进剂应用，制备经皮给药制剂(贴剂、巴布剂、软膏剂、凝胶剂、乳膏剂等)。

本发明所提供的香芹醇酯类衍生物的结构通式如下：

所述的香芹醇包括天然或合成的(.+-.)-香芹醇、(-)-香芹醇和(+)-香芹醇；有机酸包括饱和脂肪酸和不饱和脂肪酸。饱和脂肪酸为C7～C18或R＝C6～C17的直链脂肪酸，不饱和脂肪酸R＝(CH₂)₇CH＝CH(CH₂)₇CH₃。