[发明专利]果胶-阿霉素轭合物的冻干制剂及制备方法

说明书

技术领域

本发明属于制药领域，具体涉及果胶-阿霉素轭合物的冻干制剂及制备方法。

背景技术

中国专利申请名称为实体瘤被动靶向性抗癌前药及其制备方法，申请号为200910311854.0，公开了一种由果胶与阿霉素键合而成的实体瘤被动靶向性抗癌前药，它是由Mw(Mw，即weight-average molecular weight，重均分子量，属于高分子化合物分子量表示方法之一种)0.5～4.5万的小分子的果胶与阿霉素反应得到的Mw为10～100万的果胶-阿霉素偶联物，制成混悬剂后通过纳米超高压均质机处理得到粒径100nm-200nm，熔点220℃～245℃实体瘤被动靶向性抗癌前药；其中，果胶与阿霉素通过酰胺键连接，果胶与果胶之间通过果胶分子的羧基与羟基缩合成的酯键连接。具体地，该果胶-阿霉素偶联物是果胶和阿霉素(adriamycin，ADM)在脱水剂EDC·HCl[即1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐]的作用下，果胶分子上面的羧基(-COOH)和阿霉素上面的氨基(-NH₂)反应生成酰胺键，偶合成分子量数万的大分子前药。

该果胶-阿霉素偶联物在本专利称作果胶-阿霉素轭合物(Pectin-adriamycin coniuncate，以下简称PAC)，发明人在应用PAC时发现其溶解性很差，多次溶解性试验表明为难溶。难溶性药物临床应用存在两大难题，一是药物溶解度低从而生物利用度低，二是常规制剂方式对难溶性药物的应用也有一定限制。

为了解决PAC的难溶性问题，本发明提供了如下方案。

发明内容

目前针对难溶性药物，一种新的制剂形式越来越受到关注——纳米混悬液(nanosuspension)。与常规制剂方式相比，纳米混悬液具有很多优势，如混悬液中一般采用水作分散体系，并且主药含量高，既能够避免采用某些非水溶剂带来的不良反应，也为注射给药方式提供了可能；依据Ostwald-Freundlich方程(lnC₂/C₁＝2σM/RTp(1/r²-1/r¹)，r为粒径，c为溶解度)，混悬液中药物粒径小、比表面积大，一定程度上能够增加药物的溶解性和生物利用度；另外如果将药物粒径控制在200nm以下，纳米粒子借助EPR效应能更好的实现靶向性。为克服PAC的难溶性缺陷，发明人将PAC制成纳米混悬剂，欲通过该技术手段解决其难溶的技术问题，并达到提高生物利用度，便于制剂的目的。具体地，将难溶性果胶-阿霉素轭合物制成混悬液的方法如下：在每100mL灭菌注射用水中，加入果胶-阿霉素轭合物500-900mg、稳定剂，研磨成混悬液，再制成纳米混悬液。

但是，发明人发现将其制成纳米混悬剂后，纳米混悬液中粒子由于表面自由能比较大，相互间容易聚集，即使处方中加入了两种稳定剂(如PVP K-30和泊洛沙姆188)，混悬液的长期稳定性情况仍不理想。由于纳米粒子粒径不稳定，PAC纳米混悬剂不能以混悬液的状态长期储存，影响制剂临床使用效果。

为了克服PAC纳米混悬剂不稳定的缺陷，确保其长期稳定性，发明人提出将该纳米混悬剂制成冻干制剂。具体的，将难溶性果胶-阿霉素轭合物制成混悬液或纳米混悬液，加入冻干支撑剂，进行冷冻干燥处理，制成冻干制剂。

其中，所用冻干支撑剂为甘露醇、右旋糖苷、乳糖、蔗糖、葡萄糖、山梨醇或氯化钠中至少一种。选择依据是质地疏松，外形饱满，复溶性好，且冻干前后粒径无大的差别，为达到上述要求，冻干支撑剂的添加量为40-120mg/mL。

优选，蔗糖以80mg/mL加入混悬液或纳米混悬液中。

冷冻干燥处理的方法为：

A、将混悬液分装至西林瓶中，在-40℃至-80℃的条件下预冻4-8小时；

B、再置于冷冻干燥机中，冷冻干燥，即可。

优选预冻温度条件为：在-40℃的条件下预冻。优选预冻时间为6小时。采用冷冻干燥机干燥，干燥时间优选：至少24小时。

将难溶性果胶-阿霉素轭合物制成混悬液的方法如下：在每100mL灭菌注射用水中，加入果胶-阿霉素轭合物500-900mg、稳定剂，研磨成混悬液。研磨成混悬液后为提高生物利用度，可再将其制成纳米混悬液，采用高压均质仪将混悬液制成纳米混悬液是目前较有效的、常规的、常用的、便利的处理方式。

采用的稳定剂是PVP、泊洛沙姆、十二烷基磺酸钠、聚山梨醇酯或羟丙甲纤维素的至少一种。

PVP即聚乙烯吡咯烷酮，做稳定剂用，亲水性辅料；优选PVP K-30。