[发明专利]吲哚二酮类化合物及其扩环衍生物、制备方法及应用

说明书

技术领域

本发明涉及有机化合物合成及医药应用领域，尤其涉及一种二酮吲哚类化合物及其扩环衍生物、制备方法及其应用。

背景技术

肿瘤是威胁人类健康的主要疾病之一，化疗是主要治疗手段，肿瘤细胞多药耐药性(multi-drug resistance，MDR)的产生是化疗失败的主要原因。MDR是肿瘤细胞防止外界各种具有不同结构和不同作用机制的药物侵犯的一种保护性机制，由一种药物诱发但同时又对其它多种结构和作用机制迥异的药物产生交叉耐药。克服MDR的一种重要的途径是寻找作用于肿瘤细胞多个不同位点的多靶点药物。

靛玉红(indirubin)作为我国传统中医处方当归芦荟丸的有效成分，单独用药对于慢性粒细胞白血病及髓细胞白血病有明显疗效，而对骨髓无明显抑制作用，因此靛玉红及其衍生物的抗肿瘤研究受到广泛关注，参见：Nam，S.；Buettner，R.；Turkson，J.；Kim，D.；Cheng，J.Q.；Muehlbeyer，S.；Hippe，F；Vatter，S.；Merz，K.H.；Eisenbrand，G.；Jove，R.Indirubinderivatives inhibit Stat3 signaling and induce apoptosis in human cancer cells[J].Proc Natl AcadSci USA，2005，102：5998-6003。靛玉红及衍生物的作用靶点极其广泛，已报道的有周期依赖性蛋白激酶(cyclin-dependent kinases，CDKs)，糖原合酶激酶-3(glycogen synthasekinase-3，GSK-3)，糖原磷酸化酶b(glycogen phosphorylase b)，c-Src激酶(c-Sr c kinase)，以及芳(香)烃受体(Ah)等，参见：Kritsanida，M.；Magiatis，P.；Skaltsounis，A.L.；Peng，Y.；Li，P.；Wennogle，L.P.Synthesis and antiproliferative activity of 7-azaindirubin-3′-oxime，a 7-azaisostere of the natural indimbin pharmacophore[J].JNat Prod，2009，72：2199-2202。

靛玉红是2-酮吲哚衍生物，我们对其进行结构优化，设计合成了一系列结构全新的吲哚二酮类化合物及其扩环衍生物，为一类新的抗肿瘤候选药物。

发明内容

本发明的技术任务在于提供一种具有抗肿瘤活性的吲哚二酮类化合物及其扩环衍生物。

本发明的另一任务在于提供一种吲哚二酮类化合物及其扩环衍生物的制备方法。

本发明还提供一种吲哚二酮类化合物及其扩环衍生物的制药用途。

发明综述

本发明设计、合成了一系列吲哚二酮类化合物及其扩环衍生物，活性实验结果表明，该类化合物具有显著的抑制HL-60细胞生长的作用。

发明详述

本发明的吲哚二酮类化合物(I)及其扩环衍生物(II)，结构通式如下：

其中，

R₁为

R₂为

上述通式(I)表示的吲哚二酮类化合物的制备方法，合成路线如下：

路线A：

其中，试剂与反应条件如下：i.发烟硝酸、浓硫酸、-10～0℃、1h；ii.对甲苯磺酸，新戊二醇、环己烷、回流14h；iii.N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，K₂CO₃，氯化苄或2-氯-N-(4-氟苄基)乙酰胺，85℃，40min；iv.氢气，10％钯碳，乙酸乙酯，室温，4h；v.酰氯，，乙酸乙酯，K₂C0₃，0℃以下至室温，2h；vi.冰乙酸/浓盐酸＝9/1(体积比)，30℃，12h。

将上述的吲哚二酮类化合物进行扩环反应，可得通式(II)的扩环衍生物。合成路线如下：

路线B：

其中，试剂与反应条件如下：vii.金属钠和甲醇，110℃，2h。下面对制备方法做进一步详细的说明：

一、吲哚二酮类化合物的制备方法，步骤如下：

(1)1摩尔2，3-二酮吲哚加入到5升浓硫酸中搅拌至完全溶解后，在-10～0℃下滴加1.3mol的发烟硝酸，滴毕，0℃反应1h，将反应液倾入碎冰中，剧烈搅拌，析出亮黄色固体，过滤，水洗数次，干燥得产物5-硝基-2，3-二酮吲哚1；