[发明专利]一种噻托溴铵的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及化学合成技术领域，具体涉及一种噻托溴铵的制备方法。

背景技术

噻托溴铵(Tiotropium Bromide)最早报道于欧洲专利EP418716A1中。分子式为C₁₉H₂₂BrNO₄S₂，具有以下结构式：

噻托溴铵作为一种长效的高效抗胆碱能药，用于治疗慢性阻塞性肺病(COPD)和哮喘。

美国专利US5610163报道噻托溴铵(Ⅳ)的合成是通过双(2-噻酚基)乙醇酸东莨菪酯中间体(Ⅲ)与溴甲烷反应得到，而双(2-噻酚基)乙醇酸东莨菪酯中间体(Ⅲ)是由东莨菪醇(Ⅰ)与双(2-噻酚基)乙醇酸甲酯(Ⅱ)和金属钠或甲醇钠在熔融的条件下制得，反应产率为44～70％，其苛刻的反应条件不适合大规模生产，具体反应路线如下：

美国专利US6486321及US6506900描述的合成路线涉及以托品醇为原料合成中间体托品醇酯(Ⅴ)，然后环氧化生成双(2-噻酚基)乙醇酸东莨菪酯中间体(Ⅲ)，再进一步合成得到噻托溴铵(Ⅳ)，噻托溴铵产率为63％，具体反应路线如下：

美国专利US6747154公开的合成路线涉及先制备东莨菪醇的季铵盐(Ⅵ)，然后与双(2-噻酚基)乙醇酸甲酯(Ⅱ)反应生成噻托溴铵(Ⅳ)。但该专利未报道详细的操作及产率，具体反应路线如下：

美国专利US2006/0047120使用了三甲基硅烷作为保护基团保护双(2-噻酚基)乙醇酸甲酯(Ⅱ)上的羟基，然后和中间体(Ⅵ)反应，最后脱去保护得到产物，噻托溴铵产率为34～85％，具体反应路线如下：

世界专利WO2008/008367公开的方法是将东莨菪醇转化成盐(Ⅶ)，然后与双(2-噻酚基)乙醇酸甲酯(Ⅱ)在极性溶剂中，在碱的作用下形成双(2-噻酚基)乙醇酸东莨菪酯中间体(Ⅲ)。而后与溴甲烷反应得到噻托溴铵(Ⅵ)，噻托溴铵产率为38～69％，此外由于先把东莨菪醇转化成盐(Ⅶ)，因此反应需用大量的极性溶剂才能将盐(Ⅶ)溶解，这样也增大了反应后处理的负荷。具体反应路线如下：

中国专利CN1861598报道了噻托溴铵无水物的合成，其关键步骤也是用东莨菪醇和双(2-噻酚基)乙醇酸甲酯(Ⅱ)，在金属钠熔融的条件下形成双(2-噻酚基)乙醇酸东莨菪酯中间体(Ⅲ)，噻托溴铵具体产率专利未给出，但苛刻的反应条件不适合大规模生产。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种产率高、反应条件温和的噻托溴铵的制备方法。

为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案如下：

一种噻托溴铵的制备方法，该方法包括如下步骤：

(1)双(2-噻酚基)乙醇酸东莨菪酯的制备：

将东莨菪醇、双(2-噻酚基)乙醇酸甲酯和碳酸钾加入有机溶剂中，东莨菪醇和双(2-噻酚基)乙醇酸甲酯的摩尔比为1∶1～1.5，碳酸钾的加入质量为东莨菪醇和双(2-噻酚基)乙醇酸甲酯总质量的1～10％，在惰性气氛、120～150℃条件下，加热回流1～4小时；反应结束后，冷却，过滤，滤液浓缩制得双(2-噻酚基)乙醇酸东莨菪酯；

(2)噻托溴铵的制备：

将双(2-噻酚基)乙醇酸东莨菪酯与溴甲烷加入有机溶剂中，双(2-噻酚基)乙醇酸东莨菪酯与溴甲烷的摩尔比1∶5～10，在惰性气氛、室温条件下，搅拌反应15～25小时；反应结束后，去除溶剂，制得噻托溴铵。

步骤(1)中，所述的有机溶剂为非极性溶剂或非极性溶剂与极性溶剂按体积比5～100∶1的混合物；所述的非极性溶剂正己烷、环己烷、正庚烷和正辛烷中的任意一种或几种的任意比例的混合物；所述的极性溶剂为N，N-二甲基甲酰胺和N-甲基吡咯烷酮中的任意一种或两种的任意比例的混合物；添加少量极性溶剂的目的是加快原料的溶解以便反应的进行。优选正庚烷、环己烷、正己烷、正庚烷与N，N-二甲基甲酰胺按体积比10～50∶1的混合物、环己烷与N，N-二甲基甲酰胺按体积比10～50∶1的混合物、或正己烷与N，N-二甲基甲酰胺按体积比10～50∶1的混合物。

步骤(1)中，当东莨菪醇、双(2-噻酚基)乙醇酸甲酯和碳酸钾总质量为1g时，有机溶剂的体积为1～20mL，优选2～10mL。

步骤(1)中，东莨菪醇和双(2-噻酚基)乙醇酸甲酯的摩尔比优选为1∶1.1～1.3。