[发明专利]头孢克肟的结晶方法

权利要求书

1.一种头孢克肟的结晶方法，该方法包括：向头孢克肟盐在有机溶剂与水的混合物或水中的溶液，在0～40℃温度下，加入酸，将溶液pH调节到3.0～3.5，同时搅拌，并用在线pH计监控体系pH，随着头孢克肟晶体的析出，体系的pH开始上升，此时通过不断滴加酸和控制酸的滴加速度，使得体系pH一直稳定在3.0～3.5范围内，从而头孢克肟晶体一直是pH＝3.0～3.5窄幅范围析出；待体系pH在不滴加酸的情况下不向上波动而稳定在3.0～3.5至少30分钟时，停止加入酸，搅拌，而后过滤、洗涤、干燥，得到头孢克肟晶体。

2.根据权利要求1所述的头孢克肟的结晶方法，其特征是，所述头孢克肟盐是头孢克肟碱金属盐、头孢克肟铵盐或头孢克肟胺盐；所述头孢克肟盐在有机溶剂与水的混合物或水中的溶液pH为5.0～9.0。

3.根据权利要求1所述的头孢克肟的结晶方法，其特征是，所述头孢克肟盐是头孢克肟钠盐、头孢克肟铵盐或头孢克肟三乙胺盐；所述头孢克肟盐在有机溶剂与水的混合物或水中的溶液pH为5.5～7.0，该溶液可以通过头孢克肟中间体A水解后得到，或头孢克肟在碱性物质作用下溶解于有机溶剂与水的混合物或水中得到，其中，头孢克肟中间体A结构式为：

其中，R代表-CH₃或-C(CH₃)₃。

4.根据权利要求1所述的头孢克肟的结晶方法，其特征是，所述的头孢克肟盐在有机溶剂与水的混合物或水中的溶液经过活性碳脱色。

5.根据权利要求1-4中任一项所述的头孢克肟的结晶方法，其特征是，所述有机溶剂与水的混合物，其中有机溶剂是低级醇、低级酮、低级酯或这些溶剂的混合溶剂，所述低级醇为甲醇、乙醇或异丙醇，低级酮为丙酮，低级酯为乙酸乙酯或乙酸丁酯，且该有机溶剂与水的体积比为1～40∶100，优选2～20∶100。

6.根据权利要求1-5中任一项所述的头孢克肟的结晶方法，其特征是，所述头孢克肟盐在有机溶剂与水的混合物或水中的溶液，有机溶剂与水的混合物或水与头孢克肟盐按体积/重量为10～50∶1ml/g，优选为15～40∶1ml/g，且最优选为20～30∶1ml/g。

7.根据权利要求1-6中任一项所述的头孢克肟的结晶方法，其特征是，所述的酸是盐酸、硫酸或磷酸，优选为5wt％～18wt％盐酸或5wt％～10wt％硫酸，加入方式采用滴加的方式，且通过阀门来调节酸的滴加速度，以使体系的pH一直稳定在3.0～3.5范围内。

8.根据权利要求1-7中任一项所述的头孢克肟的结晶方法，其特征是，在向头孢克肟盐溶液加酸使头孢克肟晶体析出的过程中，体系的温度为15～30℃，且在体系pH稳定在3.0～3.5而不向上波动停止加入酸时，将体系的温度调整在0～10℃。

9.根据权利要求1-8中任一项所述的头孢克肟的结晶方法，其特征是，待体系pH在不滴加酸的情况下不向上波动而稳定在3.0～3.5范围内0.5～2小时时，停止加入酸，搅拌，而后过滤、洗涤、干燥，得到头孢克肟晶体。

10.根据权利要求1所述的头孢克肟的结晶方法，其特征是，该方法进一步包括：待体系pH在不滴加酸的情况下不向上波动而稳定在3.0～3.5至少30分钟时，停止加入酸，搅拌养晶0.5～2小时，再加入酸，调节体系pH＝1.8～2.5，搅拌，而后过滤、洗涤、干燥，得到头孢克肟晶体。