[发明专利]头孢克肟的结晶方法

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种头孢菌素的制备方法，更具体而言，涉及头孢克肟的结晶方法。

背景技术

头孢克肟是日本藤泽药品工业株式会社研制开发的第三代头孢产品，1987年在日本上市。头孢克肟是一个新型第三代高效广谱的口服头孢类抗菌素，对革兰氏阳性菌和阴性菌有广谱抗菌作用，用于治疗急性细菌感染性疾病、上下呼吸道感染、肺炎、急性支气管炎及慢性支气管炎的急性发作及泌尿系统感染、耳鼻喉感染等疾病。该药对大部分β-内酰胺酶稳定，是迄今为止所有临床使用的头孢类抗生素中使用剂量最小的药品，在体内有持久的有效杀菌浓度。

头孢克肟的化学名称为：(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(羧甲氧基亚胺)乙酰胺基]-3-乙烯-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸三水合物，分子式：C₁₆H₁₅N₅O₇S₂·3H₂O，分子量：507.49，结构式为：

目前，有关专利文献报道的制备头孢克肟的方法主要有以下几种：

方法一：中国专利文献200810045308.2介绍了，由头孢克肟甲酯三乙胺盐得到头孢克肟单水单硫酸盐，再用碱和酸处理得到头孢克肟三水酸产品；

方法二：中国专利文献200510013537.2公开了一种通过高卤酸盐制备头孢克肟的方法；

方法三：中国专利文献200710073334.1和200810020976.X两个发明公开了头孢克肟的“一锅煮工艺”合成方法；

方法四：中国专利文献200810120071.X提供了一种头孢克肟的制备方法，其中间体采用酶法技术合成；

方法五：中国专利文献200910014978.2介绍了从头孢克肟粗品得到头孢克肟的方法。

所有的专利文献都未对头孢克肟的结晶过程进行详尽的研究，而着重于头孢克肟的中间体新合成路线研究(如中国专利文献200810045308.2、200710073333.7、200710073334.1、200810120071.X、200810020976.X)或是制备不同的头孢克肟盐或复合物(200410040017.6、200510013537.2、200910098957.3)。

仅有专利文献200910014978.2提供了一种对头孢克肟粗品进行精制的方法，将头孢克肟盐溶液调节到溶液pH到2～5析出头孢克肟。这种把溶液pH直接调节到2～5后，随着头孢克肟的不断结晶出来，溶液的pH也大幅波动，头孢克肟的析出是在一个宽幅溶液pH范围内析出，所以结晶出来的头孢克肟存在堆密度偏小且堆密度数据变化大(堆密度多数在0.25～0.4g/ml)、产品稳定性不是很好的问题。

头孢克肟堆密度可采用如下方法测量：将1g头孢克肟倒入10ml量筒中，粉末表面轻轻摇平，读1g头孢克肟在10ml量筒中的ml数，头孢克肟堆密度＝1÷ml数(单位：g/ml)。例如，1g头孢克肟A在10ml量筒中为4ml，头孢克肟堆密度＝1÷4＝0.25g/ml；1g头孢克肟B在10ml量筒中为2ml，头孢克肟堆密度＝1÷2＝0.5g/ml。这表明在同一容积的容器中，堆密度大的头孢克肟B的装样量比堆密度小的头孢克肟A大一倍。

头孢克肟制剂有头孢克肟片、胶囊、干混悬剂等多种剂型。对于头孢克肟胶囊剂型来说，由于空胶囊的体积是有限的，堆密度大于0.5g/ml的头孢克肟才容易分装成胶囊。如果堆密度小于这个指标的头孢克肟，制剂厂家会由于无法将定量的头孢克肟原料药装入空胶囊而经常无法制备成合格的胶囊制剂。虽然头孢克肟的堆密度指标没有在国家标准中规定，但作为头孢克肟胶囊的制剂厂家会特别提出产品堆密度这个指标，只有符合制剂厂家指标的头孢克肟原料药才会被认为是合格产品而被制剂厂家接受。而且头孢克肟胶囊的制剂厂家在选定了一种头孢克肟空胶囊后，也不可能因为某个头孢克肟原料的堆密度小于规定标准而改用比较大的空胶囊进行分装，可以说头孢克肟原料药的堆密度指标是头孢克肟胶囊制剂厂家非常重视的一个指标。