[发明专利]酸敏感聚合物胶束药物组合物及制备方法

权利要求书

1.一种合成化学式I的甲基丙烯酸原酸酯类单体的方法：

2.一种权利要求1的甲基丙烯酸原酸酯类单体的合成方法，其特征在于，由下述步骤实现：

1)在有或无溶剂条件下，将2，2-二乙氧基四氢呋喃、乙二醇及催化剂的混合物在60-130℃反应4-24小时，其摩尔比为1∶1-2∶0.01-0.05，粗产物溶于乙酸乙酯，经饱和碳酸钠水溶液及饱和盐水洗三次，干燥得到纯产物2-(2′-羟基乙氧基)-2-乙氧基四氢呋喃，直接用于下一步反应；

2)将2-(2′-羟基乙氧基)-2-乙氧基四氢呋喃和N，N-二异丙基乙胺溶于有机溶剂中，冷至-70-20℃，加入甲基丙烯酰氯，摩尔比为1∶1-2∶2-4，混合物在室温反应4-24小时，粗产物粗产物经硅胶柱层析分离，得到甲基丙烯酸原酸酯类单体：2-乙氧基四氢呋喃-2-氧乙基甲基丙烯酸酯。

3.根据权利要求1或2所述的甲基丙烯酸原酸酯类单体的合成方法，其特征在于：步骤1)所用的有机溶剂是己烷、苯或者甲苯，步骤1)所用的催化剂为对甲基苯磺酸或者多聚磷酸，步骤2)所用的有机溶剂是二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙氰，步骤2)所用的硅胶柱层析分离淋洗液是乙酸乙酯和己烷的混合物，其体积比为1∶1-10。

4.一种合成化学式II的侧链含原酸酯基元的两亲性嵌段聚合物的方法：

x表示数值45，113和226，y表示数值20-100。

5.一种权利要求II的侧链含原酸酯基元的两亲性嵌段聚合物的合成方法，其特征是：

甲基丙烯酸原酸酯类单体(I)、大分子引发剂、催化剂、配体准确称量放入干燥洁净的玻璃聚合管中，最后加入少量的溶剂。聚合物经三次冷冻、解冻、抽真空、充氮脱氧后封管，随后聚合反应管被放入60-100℃的油浴中聚合，反应经预定的时间后，将反应混合物溶解在四氢呋喃中，通过一段短的碱性氧化铝柱以除去催化剂中的金属化合物。待大部分的四氢呋喃旋转蒸发去除后，用大量的己烷沉淀出聚合物，过滤，真空干燥至恒重得到目标共聚物。

6.根据权利要求7或8所述的侧链含原酸酯基元的两亲性嵌段聚合物的合成方法，其特征在于：所用的大分子引发剂结构是化学式III的聚乙二醇类化合物，聚乙二醇的分子量是2000、5000和10000。

7.根据权利要求5所述的侧链含原酸酯基元的两亲性嵌段聚合物的合成方法，其特征在于：侧链含酸敏感基元(原酸酯)的聚甲基丙烯酸酯嵌段的聚合度是20-150，所用的溶剂是苯、甲苯、二甲苯、二甲氧基苯或者苯甲醚，所用的配体是联吡啶或者N，N，N′，N′，N′-五甲基二乙基三胺，所用的催化剂是氯化亚铜或者溴化亚铁。

8.一种聚合物胶束药物组合物，包括一种如权利要求5所述的侧链含原酸酯基元的两亲性嵌段聚合物胶束，以及至少一种掺入在该胶束中的活性剂，其中所述的活性剂选自抗炎药、癌症化疗药物、免疫抑制剂、代谢药物、抗过敏药物、肝病治疗药物、神经系统治疗药物以及循环系统疾病治疗药物。

9.根据权利要求8所述的胶束药物组合物，其中所述的癌症化疗药物选自紫杉醇、阿霉素、环孢霉素和卡莫司汀。

10.将活性剂掺入到两亲性嵌段聚合物胶束中的方法包括搅拌、加热、超声波、溶剂蒸发或者渗透处理。