[发明专利]酸敏感聚合物胶束药物组合物及制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种侧链含酸敏感基元(原酸酯)的两亲性嵌段聚合物的合成方法，及其该递送载体和包含活性剂的控释胶束药物组合物。该药物组合物可以是用于该活性剂的局部可控递送或者可注射的剂型。属于聚合物载体与缓控释材料技术领域。

背景技术

肿瘤是威胁人类健康的主要疾病之一，同时肿瘤治疗也是世界性的难题。化疗是目前肿瘤治疗过程中的临床主导方法，但抗肿瘤药物直接施药在化疗上存在难以克服的缺点：1)肌体内循环的半衰期过短使药物的疗效欠佳；2)缺乏选择性使药物对健康组织和细胞有较强的毒副作用；3)药物与肌体容易产生内免疫排斥反应使药效降低甚至完全丧失。因此，研制和开发具有智能靶向性的纳米载药系统，使药物得以在肿瘤局部可控释放并发挥作用已经成为人们关注的焦点。

聚合物纳米胶束由于具有独特的纳米尺寸(10～200nm)，尤其适合于抗癌药物的靶向传递：1)较小的体积有利于减少网状内皮系统(reticuloendothelial systems，RES)的吸收、肾脏的排泄清除(renal clearance)及吞噬细胞的识别(phagocyte recognition)，从而延长药物在体内的循环时间，提高药物的生物利用度；2)较小的粒径增强药物对肿瘤组织血管壁的渗透，具有对癌变组织特有的被动靶向(passive targeting)识别，使药物有效的富集于癌变组织部位，杀伤肿瘤细胞，发挥药物疗效的作用；3)聚合物纳米胶束载体便于改造和修饰，可以根据胞内外转运过程，对其进行逐步修饰，转运活性成分至靶点部位。

近年来，开发新型肿瘤环境响应性的智能胶束，尤其是酸敏感的聚合物纳米胶束载药体系，已经成为一个异常热门的研究/开发领域。异常增生的肿瘤细胞呈现一个高代谢状态，需要远大于其自身所能提供的氧以及养料。肿瘤细胞能够进行糖酵解来提供额外的能量，但是酵解又会使肿瘤细胞周围的环境酸化，使得肿瘤组织的微环境的pH值(约5.5～6.5)低于正常组织微环境(pH＝7.4)，相应的内体和溶酶体内的pH值也要低于细胞浆的pH值。因此可利用肿瘤组织及细胞内内酶体/溶酶体较低pH值的微环境，设计pH敏感型聚合物纳米载体。在正常的中性pH值下，该纳米微球比较稳定，但是当进入肿瘤组织的偏酸性环境时，该微球会加速崩解，从而释放其内负载的药物，使药物主动富集于肿瘤部位，在肿瘤组织内达到一个较高的药物浓度；同时肿瘤细胞内局部较高的酸性环境(pH＝4.5～5.5)，还可加速该纳米粒子与内涵体、溶酶体融合，将包裹的药物转运至胞浆中，增加肿瘤细胞对药物的摄取。

中国专利第1317928A、1961868A、1571817A、101708335A、1304423A、101495149A等披露了一系列酸敏感聚合物药物组合物，取得了较好的药物缓控释效果。但这些具有一级核-壳结构的纳米胶束粒子共同的特点是胶束载体的核-壳结构在微酸性环境里在较短的时间内完全崩解，快速释放其内负载的药物，导致局部药物浓度过高，产生较大的毒副作用，同时亦降低药物肿瘤灭杀效率及生物利用度。

发明内容

本发明的目的是提供一种简单、经济，高效的制备具有二级核-壳结构、药物释放速率可控的新型酸敏感聚合物胶束药物组合物，实现可控的胞外药物释放能力；控制二级胶束的尺寸，胞外部分药物仍可通过第二级胶束携带，经内吞作用进入癌细胞并最终在胞内释放，提高药物杀死癌细胞的能力。

本发明合成的甲基丙烯酸原酸酯类单体结构如下化学式I所示：

本发明所述甲基丙烯酸原酸酯类单体合成方法较详细的步骤如下：

1)在有或无溶剂条件下，将2，2-二乙氧基四氢呋喃、乙二醇及催化剂的混合物在60-130℃反应4-24小时，其摩尔比为1∶1-2∶0.01-0.05，粗产物溶于乙酸乙酯，经饱和碳酸钠水溶液及饱和盐水洗三次，干燥得到纯产物2-(2′-羟基乙氧基)-2-乙氧基四氢呋喃；

2)将2-(2′-羟基乙氧基)-2-乙氧基四氢呋喃和N，N-二异丙基乙胺溶于有机溶剂中，冷至-70-20℃，加入甲基丙烯酰氯，摩尔比为1∶1-2∶2-4，混合物在室温反应4-24小时，粗产物粗产物经硅胶柱层析分离，得到甲基丙烯酸原酸酯类单体：2-乙氧基四氢呋喃-2-氧乙基甲基丙烯酸酯。

本发明所述的甲基丙烯酸原酸酯类单体合成方法步骤1所用的有机溶剂是己烷、苯或者甲苯。

本发明所述的甲基丙烯酸原酸酯类单体合成方法步骤1所用的催化剂为对甲基苯磺酸或者多聚磷酸。

本发明所述的甲基丙烯酸原酸酯类单体合成方法步骤2所用的有机溶剂是二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃或者乙氰。