[发明专利]一种氨溴索注射剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种氨溴索注射剂及其制备方法，特别涉及一种包含氨溴索或其盐、磷酸氢二钠、枸橼酸的注射剂及其制备方法。

背景技术

呼吸系统疾病是一种常见病、多发病，在世界范围内其发病率都较高，并有增加的趋势，它是我国人口死亡的第二大因素。目前世界人口正步入老年化，而65岁以上老人因呼吸系统疾病死亡占相当大的比例。喘、咳、痰、炎四症是呼吸系统疾病常见症状，同时互为因果。痰是呼吸道炎症的产物，可刺激呼吸道黏膜，引起咳嗽及哮喘，并可加重感染。急慢性支气管炎或慢性肺病患者呼吸衰竭时，如病人痰液黏稠度过高或形成痰栓，可阻塞呼吸道而导致窒息。因此，使用黏痰调节剂，使患者黏痰溶解，变稀，黏度降低，加速呼吸道黏膜纤毛运动，改善转运功能，具有十分重要的意义。

目前上市的黏痰调节剂如溴己新、巯乙磺酸钠、乙酰半胱氨酸、羧甲斯坦等，均具有不同程度的黏痰调节作用，但其药理或临床上存在一些缺陷。分子结构中游离的巯基会吸附胃肠道黏蛋白，口服后会产生胃肠道局部损伤，副作用较大，同时会减弱青霉素、头孢类抗生素、红霉素、四环素等的抗菌活性，不宜联合用药，对某些呼吸参数如痰黏度等的改善效力不高等。故限制了该类药的长期口服治疗。

盐酸氨溴索(ambroxol)为溴己新在人体内的代谢产物，化学名称为反-4[(2-氨基-3，5-二溴苯甲基)氨基]环己醇盐酸盐，是一种新的黏痰溶解药，目前已是临床上疗效肯定且应用最广泛的祛痰药物。20世纪80年代初盐酸氨溴索首次在德国上市。该药有较广泛的药理作用，包括：能刺激支气管黏液分泌，使痰液稀释，黏稠性降低；增加肺表面活性物质的生成和分泌，降低黏液与纤毛的黏附力；能激活黏液纤毛功能；由于痰液的黏稠度降低，使抗菌药物易于渗入，提高抗菌效果。本品半衰期为7.5h。它主要与两种葡萄糖苷酸结合生成代谢产物，经尿液排出。

黏液高分泌是慢性气道炎症性疾病的重要病理生理特征，可加重呼吸道气流阻塞，加速肺功能下降，气道贮留的黏液亦成为细菌生长的良好培养基，导致气道内感染的发生及加重，而感染及后续炎性产物又进一步引起黏液高分泌，从而形成恶性循环，增加疾病的住院率及死亡率。气道黏液的黏弹性主要由其中的黏蛋白(mucin，MUC)所决定，盐酸氨溴索能分解其中的多糖部分，并增加呼吸道黏膜浆液腺体的分泌，减少黏液腺分泌，从而降低痰液黏度，促进黏液排除的作用，对肺泡表面活性物质的合成与分泌，有显著促进作用，增加支气管纤毛运动，起到显著排痰，改善呼吸状况的作用。

另外，盐酸氨溴索能增加阿莫西林、头孢克肟、红霉素、强力霉素等许多抗生素对肺组织的穿透性，提高该抗生素在感染部位的浓度。因此，当盐酸氨溴索与这些抗生素(阿莫西林、头孢呋辛、红霉素、强力霉素)协同治疗时可升高抗生素在肺组织浓度、提高杀菌效率。盐酸氨溴索的安全性很高。急性毒性试验中盐酸氨溴索的毒性指数非常低。盐酸氨溴索无致突变(Ames和微核试验)。对于小鼠及大鼠的致癌性研究显示，盐酸氨溴索无致癌性。目前尚无与其它药物合用的临床相关不良反应的报道。

盐酸氨溴索的原研厂家是德国的勃林格殷格翰，该公司于1979年首次推出盐酸氨溴索注射液，并于2000年进口中国，商品名为沐舒坦。

盐酸氨溴索注射液(沐舒坦、伊诺舒)目前已广泛用于各种急慢性肺部疾病、呼吸道窘迫综合征，具有降低痰液黏度、改善患者排痰功能及肺功能的作用，疗效确切，适用年龄宽广，病人通常能很好耐受。盐酸氨溴索还能升高抗生素在肺组织的浓度，与抗生素配伍有协同作用。值得推广应用。

盐酸氨溴索为目前临床上使用最为广泛的祛痰剂。能刺激呼吸道界面活性剂的形成及调节浆液性与粘液性的分泌，可同时改进呼吸道纤毛区与无纤毛区的消除作用，降低痰液及纤毛的粘着力，进一步使痰容易咳出，且减轻咳嗽的现象。由于本品效果迅速确实，耐受性良好，可长期服用，故为一理想优异的祛痰良药。

到目前为止，盐酸氨溴索的制剂类型主要是各种口服制剂和低剂量的水针剂。水针剂的包装和规格为2毫升棕色安瓿瓶装的水溶液，每瓶含盐酸氨溴索15毫克。盐酸氨溴索目前被制成了大容量注射液、小容量注射液、片剂、颗粒剂等多个剂型。其中，盐酸氨溴索的小容量注射液是临床中应用最广泛的剂型。但是由于盐酸氨浃索的水溶液不够稳定，特别是遇光易降解，另一方面，盐酸氨溴索在水中的溶解度不够大，这使其在制备制剂时产生一定困难。