[发明专利]含富马酸伊布利特的组合物及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及含富马酸伊布利特的组合物及其制备方法和应用。

背景技术

富马酸伊布利特(Ibutilide Fumarate)是一种速效、安全的抗心律失常药物，具有快速终止心房扑动(房扑)、心房颤动(房颤)的效果，是目前治疗房扑/颤动快速转律的重要药物之一。现国内外市场销售的富马酸伊布利特注射液的pH值均控制在4.0以上，该pH的富马酸伊布利特注射液经灭菌后引起有效成分的降解，杂质增加，并且在有效期内有效成分含量下降较大，有关物质有可能超过质量标准所要求的最高限值1.0％。将本品用于心脏病急救时，将可能导致疗效降低，增加临床用药的安全风险。

发明内容

为了解决以上现有技术中存在的注射液经灭菌后有效成分降解，杂质增加，并且在有效期内有效成分含量下降较大等问题，本发明提供一种含富马酸伊布利特的组合物及其制备方法和应用。

本发明所提供的技术方案包括：

本发明提供一种含富马酸伊布利特的组合物，其pH值＜4.0，优选pH值为2.5-3.8。

作为优化，上述含富马酸伊布利特的组合物中还含有醋酸钠、氯化钠和水。其中，优选富马酸伊布利特的浓度为0.01～1mg/ml，醋酸钠的浓度为0.02～2mg/ml，氯化钠的浓度为1～20mg/ml。更优选富马酸伊布利特的浓度为0.1mg/ml。

本发明还提供制备上述含富马酸伊布利特的组合物的方法，该方法包括利用pH值调节剂将所述组合物的pH值调至既定pH值。所述pH值调节剂为选自盐酸、硫酸、磷酸、枸橼酸、醋酸、醋酸钠、枸橼酸钠和碳酸钠中的一种或其任意组合。其中优选使用盐酸。

作为其中的一个实施例，制备含有富马酸伊布利特、醋酸钠、氯化钠和水的组合物的方法包括以下步骤：

(1)称取既定量富马酸伊布利特和醋酸钠，用水溶解，得溶液一；

(2)称取既定量氯化钠，用水溶解后加活性炭吸附30分钟，过滤，取滤液与溶液一混合，用水调节至终体积，得溶液二；

(3)利用pH值调节剂将所述溶液二的pH值调至所述pH值。

本发明还进一步提供上述含富马酸伊布利特的组合物在制备抗心律失常药物中的应用。所述抗心律失常药物优选为抗心律失常注射液。所述抗心律失常注射液优选为含有富马酸伊布利特、醋酸钠、氯化钠和水的富马酸伊布利特注射液。

本发明的含富马酸伊布利特的组合物，pH值小于4.0，热稳定性良好，灭菌后12个月内富马酸伊布利特含量变化小于2.0％，并且杂质减少，较现有的富马酸伊布利特注射液灭菌后12个月内富马酸伊布利特含量降低4％以上的现状有明显改善。

本发明的含富马酸伊布利特的组合物，能够耐受F0≥12的过度杀灭法，进一步提高注射液的无菌程度。

另外，本发明的含富马酸伊布利特的组合物中不溶性微粒减少。当静脉注射富马酸伊布利特注射液时，不溶性微粒通常引起静脉炎。

基于上述特点，本发明的含富马酸伊布利特的组合物能够降低临床使用过程中的毒副作用，提高了临床用药安全性，并且提高患者的治疗成功率。

具体实施方式

以下通过具体实施例和实验例详细说明本发明的含富马酸伊布利特的组合物及其制备方法和应用。

实施例1～5、比较例1～5：

按照表1所示用量称取富马酸伊布利特和醋酸钠，用水溶解，得溶液一。

按照表1所示用量称取氯化钠，用水溶解后加活性炭吸附30分钟，然后利用微孔滤器(先0.45μm，后0.22μm，下同)过滤，取滤液与溶液一混合，用水调节至总体积100ml，得溶液二。

用表1所示pH值调节剂将溶液二的pH值调至表1所示的pH值，得含富马酸伊布利特的组合物。

然后将实施例1～5、比较例1～5所得含富马酸伊布利特的组合物在热压蒸汽灭菌器中进行121℃、F0≥12的过度灭菌实验，灭菌器显示压力0.12mpa，灭菌时间7分钟。

然后采用高效液相色谱法考察不同pH值的含富马酸伊布利特的组合物经灭菌后杂质的含量，在色谱图中将富马酸伊布利特的峰以及溶剂峰以外的峰视为杂质，结果示于表1。

高效液相色谱法的条件：

仪器：岛津高效液相色谱仪LC-2010A

检测器：紫外检测器

色谱柱：VP-ODS(4.6×250mm，5μm)

流动相：乙腈-0.02mol/L磷酸二氢钾水溶液(34∶66)(pH6.3)

流速：1.0ml/min

检测波长：228nm

表1不同pH值的富马酸伊布利特组合物经过度灭菌法灭菌后的pH及杂质的含量