[发明专利]制备1-(3-吡啶基)-3-二甲氨基-2-丙烯-1-酮的新方法

说明书

技术领域

本发明属于化学领域，具体涉及一种制备1-(3-吡啶基)-3-二甲氨基-2-丙烯-1-酮的新方法。

背景技术

如中国专利申请ZL93103566.X和ZL98807303.X所述，已知下式所示的甲磺酸伊马替尼(Imatinibmesylate)用于治疗慢性髓性白血病急变期、加速期或α-干扰素治疗失败后的慢性期患者和治疗不能切除和/或发生转移的恶性胃肠道间质肿瘤的成人患者。甲磺酸伊马替尼2001年5月31日获得FDA批准，2001年6月21日或EMEA批准上市，由Novartis公司生产，药品商品名为格列卫(Gleevec)。

化学结构式：

甲磺酸伊马替尼的制备方法很多，区别在于各片段对接的先后顺序不同，绝大多数都需要经过一个中间体1-(3-吡啶基)-3-二甲氨基-2-丙烯-1-酮。目前合成该中间体的方法主要是通过3-乙酰基吡啶与N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛经过回流反应制得，但是该方法存在以下缺点：(1)、产率低(约50％左右)；(2)、该步反应中N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛是过量的(1.5eq)，而且其沸点较高(104～108℃)，需要在较高温度条件下通过减压除去，此时容易导致目标产物发生聚合等副反应而被破坏；(3)、该反应会产生大量的有毒副产物甲醇，也不利于实际工业生产中达到环评要求。因此迫切需要开发新的制备1-(3-吡啶基)-3-二甲氨基-2-丙烯-1-酮的方法。

发明内容

为了解决上述技术问题，本发明提供一种制备甲磺酸伊马替尼中间体1-(3-吡啶基)-3-二甲氨基-2-丙烯-1-酮的新方法：向醇钠的醇溶液中一次加入3-乙酰基吡啶，然后再加入金试剂，搅拌加热过夜，再冷至室温，减压除去溶剂，卤代烃溶解，饱和碳酸氢钠溶液洗后，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩干即得到1-(3-吡啶基)-3-二甲氨基-2-丙烯-1-酮。反应式如下：

其中金试剂(Gold’s Reagent)的结构式是：

按照本发明，上述方法中描述的醇钠的醇溶液是甲醇钠的甲醇溶液、乙醇钠的乙醇溶液或异丙醇钠的异丙醇溶液，即反应式中R是指甲基(CH₃-)、乙基(CH₃CH₂-)或异丙基[(CH₃)₂CH-]。

按照本发明，上述方法中描述的这3种醇钠的醇溶液既可以用金属钠与相应的醇反应制得，也可以购买商品化试剂。

本发明中的金试剂为固体，其CAS号为[20353-93-9]，(CH₃)₂NCH＝NCH＝N(CH₃)₂Cl，学名是：[3-(dimethylamino)-2-azaprop-2-en-1-ylidene]dimethylammonium chloride，是一种季铵盐，市场上有商品化试剂出售，也可以按如下文献自制：J.Org.Chem，，1980，45(22)，p4522-4524.

按照本发明，上述方法中描述的搅拌加热的温度是35-100℃，优选回流温度。

按照本发明，上述方法中描述的卤代烃是指二氯甲烷、氯仿、四氯化碳。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明做进一步阐述，但这些实施例不对本发明构成任何限制。

实施例1

向100mL无水甲醇中加入1.5g(约0.065mol)金属钠，待反应完全后，冷至室温，一次加入6.05g(0.05mol)3-乙酰基吡啶，搅拌几分钟后，再加入10.79g(约0.065mol)金试剂，搅拌回流过夜，TLC监测反应完全后，停止加热，冷至室温，减压除去有机溶剂，100mL氯仿溶解残余物，2×30mL饱和碳酸氢钠溶液洗后，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩干即得到固化的1-(3-吡啶基)-3-二甲氨基-2-丙烯-1-酮的粗品，加入适量二氯甲烷-石油醚混合溶剂打浆过夜，过滤，洗涤，干燥，得黄色结晶约7.04g(约0.04mol，80％)。产品分析结果：(1)、GC-MS，m/e177(M+1)；(2)、熔点65-67℃。