[发明专利]一种制备二氮杂螺环化合物的方法

说明书

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，涉及一种制备重要的医药和新药研发的中间体的方法，所述中间体在本发明中为二氮杂螺环化合物，并且均具有式Ⅰ或式Ⅵ的结构，对该结构的各种限定(例如X、m、n等等)均遵从本说明书的相关限定性说明，本发明提供的制备方法优化了制备式Ⅰ或Ⅵ的合成路线，简化反应步骤的同时增加了二氮杂螺环化合物式Ⅰ的收率。

背景技术

二氮杂螺环类化合物是一类重要的医药和新药研发中间体，它在医药研究中的重要性在现有技术文献(见专利CN101081851或Syn.Comm.，2007，3793)中已有描述。

现已发现，对二氮杂螺环类化合物的一类分支二氮杂螺环二胺化合物，进行结构上的改造，能够对沙星抗生素药物的生理活性有很大的提高，现有文献(J.Med.Chem.，1990，33，2270)就报道了一种经结构改造后的二氮杂螺环二胺化合物式①。

二氮杂螺环类化合物的另一类分支为二氮杂螺环酰胺化合物，由于这类化合物分子具有刚性骨架，因此在肽类新药研发中具有重要意义。现有文献如J.Org.chem.1993，58，860；J.Med.Chem.2004，47，5587；J.Org.Chem.2002，67，7587；Bioorg.Med.Chem.Lett.，2001，2449及J.Med.Chem.2008，51，1189，分别报道了化合物式②、式③、式④、式⑤和式⑥。

TAKEDA Pharmaceutical和Ono Pharmaceutical进行研究的化合物结构⑤和⑥可用于预防或治疗肥胖，糖尿病，高血压，高血脂，心脏衰竭，糖尿病并发症，代谢症候群或因压力而导致的各种疾病等。

此外，二氮杂螺环类化合物还是以“组合化学”为技术平台新药研发的重要中间体。

现有制备二氮杂螺环类化合物的合成方法有以下六种：

方法1(J.Med.Chem.，1990，2270)报道，总产率2.6％，如Scheme 1所示：

Scheme 1

(a)ClCH₂CN，LDA，40％；(b)H₂，Raney Ni；(c)heat，36％ two steps；(d)LAH，18％.

方法2(J.Med.Chem.，2004，5587；US 5,166,136)报道，其中PG₁＝Boc，R₂为二氯苯基酪氨酸甲酯基，总产率12％，如Scheme 2所示：

Scheme 2

试剂与产率：(a)LDA，丙烯基溴，40％；(b)臭氧-甲硫醚，75％；(c)NaOH，85％；(d)二氯苯基酪氨酸甲酯，醋酸硼氢化钠；(e)RT，42％

方法3(J.Org.Chem.1993，860；J.Am.Chem.Soc.，1992，8778)报道，其中PG₁为Cbz，R₁为t-Bu，R2为甘氨酸甲酯基，总产率4％，如Scheme 3所示：

Scheme 3

试剂与产率：(a)异丁烯，58％；(b)LDA，烯丙基溴，74％；(c)三氟醋酸，87％；(d)甘氨酸甲酯，二环己基碳二亚胺，1-羟基苯并三唑，83％；(e)四氧化锇-高碘酸，硼氢化钠，24％；(f)三苯基磷，偶氮二甲酸二乙酯，60％。

方法4(Bio.Med.Chem.Lett.，1998，8，3137)报道，其中PG₁为Boc，R₁为Bn，R₂为甘氨酸甲酯基，总产率21％。如Scheme 4所示：

Scheme 4

试剂与产率：(a)LDA，烯丙基溴，65％；(b)硼烷-过氧化氢，70％(R₁为Bn)或者9-硼杂双环[3.3.1]壬烷，过氧化氢，98％(R₁为^tBu)；(c)Swern氧化，90％；(d)甘氨酸甲酯，硼氢化钠，70％；(e)H₂/Pd(OH)2，90％；(f)1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二亚胺，N-甲基吗啉，82％。