[发明专利]2-芳基腈噻唑衍生物及其中间体的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及有机化学技术领域，尤其涉及杂环化学及有机化学的一般方法技术领域。

背景技术

2-芳基腈噻唑衍生物中的非布索坦(Febuxostat)，化学名为：2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸，是由日本Teijin公司开发的一种新型非嘌呤类选择性黄嘌呤氧化酶抑制剂，临床上主要用于治疗尿酸过高症。

关于2-芳基腈噻唑衍生物的制备，目前已经开展了很多的研究工作。已有的合成路线中，每条路线在各有独到之处的同时也都存有一些缺点，目前国内外常见的合成路线主要有以下几种。

路线一：日本专利JP10139770中公开的合成路线如下：

其中X为卤素。

此路线中由3-溴-4-异丁氧基苯基腈在硫代乙酰胺作用下得到3-溴-4-异丁氧基硫代苯甲酰胺的反应中，所用的硫代试剂硫代乙酰胺，具有强致癌作用，并会对肝造成损失，有很强的刺激性；此反应后处理时加入稀盐酸后，会产生大量的硫化氢气体，毒害很大。由2-(3-溴-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-噻唑-5-甲酸乙酯在80℃条件下与氰化铜进行反应得到2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-噻唑-5-甲酸乙酯的反应中，2-(3-溴-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-噻唑-5-甲酸乙酯不稳定，在高温下噻唑环很容易开环；且几乎每步反应都需过柱提纯，导致成本昂贵。

路线二：中国专利CN101386604A中报道的合成路线如下：

此路线在由4-硝基-苯甲酸乙酯制备3-腈基-4-异丁氧基苯甲酸乙酯时使用剧毒的氰化钠，不利因素很难控制，不利于劳动保护，很难进行工业化。

路线三：日本专利JP1944329647中公布的路线如下：

此工艺为工业优选工艺路线，但此路线中的起始原料4-羟基硫代苯甲酰胺贵重且不容易制备；由2-(4-羟基苯基)-4-甲基-噻唑-5-甲酸乙酯制备2-(3-甲酰基-4-羟基苯基)-4-甲基-噻唑-5-甲酸酸乙酯使要使用具有强刺激性的三氟醋酸，三氟醋酸还具有强的腐蚀性，极易腐蚀反应容器，且由2-(3-甲酰基-4-异丁氧基)-4-甲基-噻唑-5-甲酸酸乙酯制备2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-噻唑-5-甲酸乙酯时要也要使用同样具有强刺激性和腐蚀性的甲酸，因此，此条路线在工业化时也会遇到诸多的问题。

鉴于非布索坦良好的药物前景，因此需要开发一种原料廉价易得，反应安全性高，成本低，易于工业化的工艺路线。

发明内容

本发明的目的是克服上述现有技术中起始原料价格昂贵，所用试剂毒害大，对设备腐蚀严重，分离纯化困难，不易工业化等缺点，提供一种新的2-芳基腈噻唑衍生物的合成方法。

为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

一种2-芳基腈噻唑衍生物的合成方法，用化学反应方程式表示如下：

其中：R₁，R₂，R₃分别为烷基，X₁，X₂，X₃分别为卤素。

所述烷基优选为C₁～C₂₀的直链或支链烷基，更优选为C₁～C₈的直链或支链烷基；所述卤素为，F，Cl，Br或I。

所述烷基具体可为甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，叔丁基，异丁基；所述卤素具体可为Cl或Br。

具体反应过程由如下步骤组成：

a)，可参考日本专利JP10139770中公开的方法，具体为式(Ⅸ)化合物对羟基苯甲腈在碱性条件下和催化剂存在下与式(Ⅹ)化合物卤代烃进行取代反应得到式(Ⅷ)化合物对烷氧基苯腈。

b)，式(Ⅷ)化合物对烷氧基苯腈在稀碱水溶液中与过氧化氢溶液进行水解反应得到式(Ⅷ)化合物对烷氧基苯甲酰胺。

c)，式(Ⅶ)化合物对烷氧基苯甲酰胺在路易斯酸催化下与卤素发生亲电取代反应得到式(Ⅵ)化合物3-卤-4-烷氧基苯甲酰胺。

d)，式(Ⅵ)化合物3-卤-4-烷氧基苯甲酰胺与氰化物发生亲核取代反应，得到式(Ⅴ)化合物3-氰基-4-烷氧基苯甲酰胺。

由式(Ⅴ)化合物3-氰基-4-烷氧基苯甲酰胺合成式(Ⅰ)化合物2-芳基腈噻唑衍生物可参考美国专利US5614520中的方法，具体为：