[发明专利]一种雷沙吉兰的中间体的制备方法

说明书

技术领域

本发明具体的涉及一种雷沙吉兰的中间体的制备方法。

背景技术

雷沙吉兰(Rasagiline)，化学名称为(R)-(+)-N-炔丙基-1-茚胺，由Lunbeck公司和Teva公司联合开发研制的用于单一或辅助左旋多巴治疗帕金森疾病的药物。雷沙吉兰(Rasagiline)于2005年2月在欧洲上市，并且获得美国FDA的批准。本药物毒副作用小，药效高，选择性好，具有良好的市场前景。

目前，雷沙吉兰的合成方法为首先合成消旋体N-炔丙基-1-茚胺。然后通过使用有机酸例如酒石酸，扁桃酸等进行传统拆分方法把N-炔丙基-1-茚胺拆分(R)-(+)-N-炔丙基-1-茚胺和(S)-(-)-1-N-炔丙基-1-茚胺。其中(S)-构型的产物为副产物无法有效利用成为废弃物。另外使用手型苯乙胺为原料通过基团保护和脱保护多步反应，得到(R)-(+)-N-炔丙基-1-茚胺。

P.Allegrini(US 20100029987)以及曲峰(中国专利200510135287)等人报道了以1-茚酮为原料经过和炔丙胺反应生成亚胺，然后利用硼氢化钠还原或Pd/C氢化制备得到消旋体N-炔丙基-1-茚胺。经过酒石酸进行拆分得到(R)-(+)-N-炔丙基-1-茚胺和(S)-(-)-1-N-炔丙基-1-茚胺。

罗杰(中国专利200610054243)等人报道了以1-茚酮为原料经过和羟胺反应生成肟，然后镍铝合金还原为消旋体1-茚胺。经过消旋体和1-茚胺卤代丙炔反应生成消旋体N-炔丙基-1-茚胺。经过酒石酸进行光学拆分得到(R)-(+)-N-炔丙基-1-茚胺和(S)-(-)-1-N-炔丙基-1-茚胺。

上述方法存在的主要不足在于：其中(S)-构型的产物为副产物无法有效利用成为废弃物。另外反应需要使用硼氢化钠为还原剂，产生大量副产物硼酸等。

沈宗旋(中国专利200810023619)等人报道了以1-茚酮为原料，经过和手型(S)-苯乙胺反应，生成亚胺。然后在雷尼镍催化下亚胺进行加氢，进一步脱去苄基后得到(R)-1-茚胺。

Reetz(J.Org.Chem.2005，70，p943)等人报道了使用催化剂Rh/Pipphos乙酰基茚烯胺类化合物的不对称氢化反应，光学选择性较低，(R)-1-茚胺为89％ee。

张绪穆(J.Org.Chem.1998，63，p9590)等人报道了使用催化剂Rh/BICP进行乙酰基茚烯胺类化合物的不对称氢化反应，光学选择性也不佳，(R)-1-茚胺光学过量为60％ee。

上述方法存在的主要不足在于：需要使用价格较贵的手性(S)-苯乙胺为手型诱导剂。诱导剂首先引入，然后通过脱保护基反应，手性(S)-苯乙胺被脱去。结果是价格较贵的手型(S)-苯乙胺作为副产物废弃，造成资源浪费，不符合原子经济学原理。另外反应废液后处理麻烦，难以应用于大规模工业化生产。另外两种催化氢化反应的ee值较低，不能满足医药行业需求。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是为了克服现有的雷沙吉兰的合成方法中(S)-构型的产物作为副产物无法有效利用而成为废弃物，以及使用硼氢化钠为还原剂，产生大量副产物硼酸，对环境污染等缺陷，而提供了一种雷沙吉兰的中间体的制备方法。本发明的制备方法中，产物的收率和纯度均较高，操作简便、成本低，对环境友好，且易于工业化。

因此本发明涉及一种如式IV所示的雷沙吉兰中间体化合物的制备方法，其包含下列步骤：有机溶剂中，以Rh/(Rc，Sp)-Duanphos、Rh/(S，S，R，R)-Tangphos和Rh/(S)-Binapine中的一种或多种为催化剂，将化合物III和氢气进行不对称催化氢化反应，即可；

其中，X为H、卤素、C₁～C₅烷基或C₁～C₅烷氧基，Y为C₁～C₅烷基或三氟甲基。取代基X中，所述的卤素优选F、Cl或Br，所述的C₁～C₅烷基优选甲基，所述的C₁～C₅烷氧基优选甲氧基或乙氧基。取代基Y中，所述的C₁～C₅烷基优选甲基、乙基或丙基。