[发明专利]四羟基苯并吡喃酮类化合物及其用途

说明书

技术领域

本发明涉及新四羟基苯并吡喃酮类化合物的用途。本发明化合物适用于治疗肿瘤、骨质疏松、哮喘、心脏疾病和老年痴呆。本发明还涉及包含这些化合物的溶剂合物，并且涉及使用所述化合物，单独使用或与其他药剂联合使用，治疗肿瘤、骨质疏松、哮喘、心脏疾病和老年痴呆。

背景技术

雌激素是由体内内分泌系统产生的一种类固醇激素，在生殖系统、心血管系统、中枢神经系统、呼吸系统、免疫系统和骨骼系统中都发挥着重要的作用。近年来的研究表明，雌激素通过细胞核途径和细胞膜途径两种信号转导通路发挥生物效应；雌激素及其受体信号转导系统广泛参与体内多个系统组织中细胞生长、分化和凋亡过程。已有大量研究证实，雌激素受体广泛分布于生殖系统、骨骼系统、呼吸系统、心血管系统和中枢神经系统；这些系统的疾病，例如乳腺癌、卵巢癌和子宫内膜癌，骨质疏松、哮喘、动脉粥样硬化和老年痴呆等，其发生和发展甚至治疗预后都与雌激素及其不同受体亚型有着密切的关系；雌激素受体介导的信号转导途径很可能参与了这些疾病的形成和发展过程。

目前研究证实雌激素受体分为α和β两种亚型；其中ER-α包括三个同源异构体ER-α66、ER-α46和ER-α36。异构体ER-α36从位于ER-α66基因的第一个内含子中的启动子开始转录，利用ER-α66的部分外显子进行编码。因此，ER-α36缺失两个转录功能区，保留了DNA结合功能区和二聚化功能区；更为重要的是ER-α36的激素配体结合区缺失了部分螺旋区，从而完全改变了其与激素配体结合的专一性和亲和力。ER-α36主要分布于细胞膜和细胞浆中，少量存在于细胞核中。ER-α36可以通过雌激素的细胞膜信号转导途径调节细胞生长和凋亡(1.ZY，Wang；XT，Zhang；P，Shen；BW，Loggie；YC，Chang；TF，Deuel.A variant of estrogen receptor-α，hER-α36：Transduction of estrogen-and antiestrogen-dependent membrane-initiated mitogenic signaling.PNAS.2006，103(24)：9063-9068.2.L，Lee；J，Cao；H，Deng；P，Chen；Z，Gatalica；ZY，Wang.ER-α36，a novel variant of ER-α，is expressed in ER-positive and-negative human breast carcinomas.Anticancer Res.2008，28(1B)：479-483.)

发明内容

本发明的目的是通过对天然有效成分的研究，提供新的可以调节ER-α和ER-β生物传导系统的化合物，可以用于肿瘤、骨质疏松、哮喘、心脏疾病和老年痴呆的药物治疗。

式(I)的化合物及其药学上可接受的盐：

其中，

R¹和R²彼此独立地选自氢、卤素、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、异戊烯基，R¹和R²不同时为氢、羟基；

R³和R⁴彼此独立地选自氢、除溴以外的卤素、C2-C4烷基、羧基、异戊烯基、3，7-二甲基-2，6-辛二烯基，R⁴不为氢，R³和R⁴不同时为异戊烯基；

当R²为羟基时，R⁴不为异戊烯基。

优选：所述式(I)化合物中的R¹和R²彼此独立地选自氢、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、异戊烯基；R³和R⁴彼此独立地选自氢、C2-C4烷基、异戊烯基、3，7-二甲基-2，6-辛二烯基。

更优选：所述式(I)化合物中的R²为C1-C4烷氧基、R³为氢、R¹和R⁴为氢、异戊烯基或3，7-二甲基-2，6-辛二烯基。

特别优选：所述式(I)化合物中的R¹是氢，R²是甲氧基，R³是氢，R⁴是3，7-二甲基-2，6-辛二烯基；即权利要求1所述的化合物是具有式(II)结构的化合物：