[发明专利]美索巴莫盐

说明书

技术领域

本发明属于化学药品的技术领域，特别是涉及提高生物利用度的美索巴莫盐。

背景技术

药品是一种关系生命安危的特殊商品，新药研发具有投入大；开发周期长，一般需要10年左右；研制新药必须以多学科基础理论为前题，使用各种现代科学技术手段跟综研究，才能有所发现和有所创新。市场竞争性强，发达国家的研究不少从修饰先导化合物入门，这是发达国家多研究策略中的一种捷径方法。例如，红霉素的衍生物不少，有些是利用分子间酸硷性或范德华力的作用结合成复盐，有的是修饰先导化合物结构而制得新化合物。现收集的红霉素系例化合如下：

以上是国际上对原药化合物结构进行修饰，衍生出新化合物的一个例子，都具有开发者的专利权，这些新化合物药品比原药品有所改进或提高。这种开发方式风险较小、成功率高，竞争力强。

美索巴莫是治疗肌肉异常紧张、痉挛、强直等症的有效药物。国内二十世纪70年代初在京津两地几个大医院临床应用表明，该药物不仅对国外临床治疗的几种病痛如肌肉扭伤、挫伤、腰肌劳损、坐骨神经痛、腰椎间盘脱出症、肩周炎、颈椎棕合症、肌内痛疼等疾病的显效率很高，而且国家体委医科研究所医院的医生，还进一步开拓了国外没有进行过临床的顽症(强直性脊椎炎)，他们用美索巴莫针剂为主及片剂配合，治疗好了脊椎骨胳已融合、生活不能自理的患者。正因为美索巴莫的疗效确切、毒副作用轻微、安全性高。所以，1957年由美国率先上市后，在欧、亚、非各大洲很多国家及地区都生产和应用，至今五十多年仍长盛不衰。近二十年来，国外有不少科学工作者围绕开拓美索巴莫衍生物的研究。我们查阅了国内外相关文献，仅有简单的合成描述，都没有进行过结构确证，也没有必要的理化数据，更没有进行过毒理和药理研究。所以，至今都没有形成治病的药物。

在原有产品研究的基础上，我们对美索巴莫进行了全面分析，找出美索巴莫本身的缺点是难溶于水。正因为这个难溶于水的短处，使当年只能用聚乙二醇和水为溶剂来制做针剂，因而临床中有些患者在肌肉注射部位出现肿涨的不良反应；也正因为这个难溶于水的短处，使得美索巴莫的生物利用度较低，所以，其口服剂量较大，每次0.75-1.0克，每天3-4次。虽然美索巴莫多年来长盛不衰，但是它的针剂溶媒仍是聚乙二醇和水的二元溶媒，国内的处方还是用的是聚乙二醇400和水，美国仍用聚乙二醇300和水。

发明内容

本发明借鉴了其它药物进行基团改造而成功的经验，对美索巴莫进行结构修饰，改善其水溶解度，以达到提高其生物利用度的目的。

为了达到本发明的目的，我们提供：美索巴莫盐，其特征在于美索巴莫盐的结构式：

X为：Li，Na，K。

所述的美索巴莫盐，其特征在于所用原料是美索巴莫、三氯氧磷、三溴氧磷、三乙胺、碳酸钠、碳酸钾、醋酸钠、吡啶、金属锂、金属钠、金属钾、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾。

所述的美索巴莫盐，其特征在于其制备方法是：

(一)、制备中间体：磷酸二氢美索巴莫

(1)在冷却池内，安装洁净的反应瓶及电搅拌、温度计、滴加漏斗。投入计量的主料美索巴莫，加入权利要求4中的任意一种溶剂，在-20℃～0℃下，滴加卤化剂，滴加毕，加入权利要求4种任意一种中和剂，保温30～180分。

(2)水解及水析的两种工艺，可择一种方法：①加入3～4倍摩尔量的水，水解，减压蒸除有机溶剂后，加入4倍摩尔量以上的水，析出中间体，降温、过滤、洗涤，干燥。②加入5倍摩尔量以上的水，提取中间体产物，降温、过滤、洗涤，干燥；熔点120-124℃。

(3)进行重结晶，其甲醇、乙醇的用量为主料的2～20倍，精制操作为一般的常规的方法；若粗品的熔点和色泽好，可不需重结晶。

(二)、成盐反应制备美索巴莫盐：

(1)中间体磷酸二氢美索巴莫与成盐试剂反应。在洁净的反应瓶内，安装电搅拌、温度计、滴加漏斗；投入中间体磷酸二氢美索巴莫，在5～30℃下，滴加成盐试剂液；加毕，保温10～90分钟。降温、过滤，干燥。

(2)进行重结晶，精制溶剂是甲醇、乙醇、纯水；其用量为主料的3～20倍，精制操作为一般的常规的方法。

所述的美索巴莫盐，其特征在于所述的溶剂是：丙酮、氯仿、四氯化碳、二氯甲烷、二氯乙烷、苯、甲苯、甲醇、乙醇、乙腈；其用量是美索巴莫2～15倍；所述的卤化剂是：三氯氧磷、三溴氧磷；所述的中和剂是：吡啶、三乙胺、碳酸钠、碳酸钾、醋酸钠等；所述的成盐试剂是：氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、金属锂、金属钠、金属钾。