[发明专利]头孢尼西及其药用盐的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及化合物的制备技术领域，尤其涉及一种头孢尼西及其药用盐的制备方法。

背景技术

头孢尼西钠是第二代头孢菌素药物，由英国Glaxo Smith Kline公司研发，该药具有抗各种肠杆菌属和抗嗜血流感杆菌活性的作用，主要用于敏感菌感染治疗和手术感染预防。由于具有抗菌谱广、耐酶、半衰期长、安全性好等特点，具有良好的应用前景。

目前，头孢尼西钠的合成途径主要有：(1)、美专利申请US4159393公开了以7-D-扁桃酸酰胺基头孢烷酸甲酯与SMT-DS缩合，经过脱羧、成盐而得头孢尼西钠的方法；(2)、美专利申请US5625058公开了另外一种方法，以7-ACA与SMT-DS在BF₃催化作用下缩合生成7-氨基-3-[甲磺酸基-1-H-四唑-5-基-巯甲基]-3-头孢烯-4-甲酸及其盐(7-ACA-3-SMT)，再与D-(-)-甲酰扁桃酸酰氯经过酰化、去酰基、成盐步骤生成头孢尼西钠。

对于第二种途径，中国专利申请CN101085781公开了以甲基磺酸代替BF₃作为催化剂催化中间体7-ACA-3-SMT的生成。但是，目前公开的使用第二种合成途径的方法，在去酰基生成头孢尼西的步骤中，均采用盐酸形成强酸性环境并长时间(10～20h)反应的方法以形成头孢尼西。这样，不仅导致生产周期较长，例如CN101085781中的去酰基反应时间为20h，而且由于在pH低的条件下长时反应，对环境友好性差，使头孢尼西收率较低、质量差，从而影响了终产物头孢尼西钠的质量。

发明内容

本发明要解决的技术问题在于，针对现有技术的头孢尼西生成步骤pH低、反应时间长的缺陷，提供一种pH近中性、反应时间短的头孢尼西的制备方法。

本发明进一步要解决的技术问题在于，还提供一种反应周期短、产品质量好、收率高的头孢尼西药用盐的制备方法。

为达成上述目的，依据本发明，提供一种头孢尼西的制备方法，其特征在于，以7-氨基-3-[甲磺酸基-1-H-四唑-5-基-巯甲基]-3-头孢烯-4-甲酸及其盐(7-ACA-SMT)与D-(-)-甲酰基扁桃酰氯或D-(-)-乙酰基扁桃酰氯反应，接着加入羧酸酯水解酶和碱溶液进行去酰基反应，然后调节pH为酸性，得到头孢尼西。

其中，7-氨基-3-[甲磺酸基-1-H-四唑-5-基-巯甲基]-3-头孢烯-4-甲酸的盐是指钠盐、钾盐或铵盐。

本发明所述的头孢尼西的制备方法，其中，所述羧酸酯水解酶为去甲酰酯酶、去乙酰酯酶或它们的混合物。

本发明所述的头孢尼西的制备方法，其中，所述羧酸酯水解酶为固定化羧酸酯水解酶。

本发明所述的头孢尼西的制备方法，其中，所述去酰基反应的温度为5～40℃，所述去酰基反应的pH值为5～9。

本发明所述的头孢尼西的制备方法，其中，优选地，所述去酰基反应的温度为10～35℃，所述去酰基反应的pH值为6.0～8.5。本发明所述的头孢尼西的制备方法，其中，所述羧酸酯水解酶与所述7-ACA-SMT的重量比为1∶2～10。

本发明所述的头孢尼西的制备方法，其中，优选地，所述羧酸酯水解酶与所述7-ACA-SMT的重量比为1∶3～6。

本发明所述的头孢尼西的制备方法，其中，所述碱溶液为氨水、三乙胺溶液、碳酸钠溶液、碳酸钾溶液、碳酸氢钠溶液、碳酸氢钾溶液、氢氧化钠溶液或氢氧化钾溶液。

为达成上述目的，依据本发明，还提供一种头孢尼西药用盐的制备方法，以上述的头孢尼西的制备方法制备头孢尼西，然后制备成头孢尼西药用盐。

本发明所述的头孢尼西药用盐的制备方法，其中，所述头孢尼西药用盐为头孢尼西钠，例如，以上述方法得到的头孢尼西与异辛酸钠反应生成头孢尼西钠。

与现有技术的制备方法相比，本发明的头孢尼西的制备方法，在去酰基形成头孢尼西的过程中，不仅反应pH近中性，对环境友好，而且反应时间为0.5～2.0h，反应时间较短，避免了酸性环境下的长时间反应，减少了产物在反应期间内的降解和对设备的腐蚀，因此，得到的头孢尼西收率高、质量好。

本发明的头孢尼西药用盐的制备方法，首先采用上述的头孢尼西的制备方法得到头孢尼西，然后用于头孢尼西药用盐的制备，反应周期短，可得到质量好、收率高的头孢尼西药用盐，如头孢尼西钠。

附图说明

下面将结合附图及实施例对本发明作进一步说明，附图中：

图1是盐酸法去酰基制备头孢尼西法的高效液相色谱图；

图2是本发明的头孢尼西的制备方法的高效液相色谱图。