[发明专利]左旋尤利沙星注射剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及含氟喹诺酮类抗菌药物的医药配制品，具体涉及普卢利沙星活性体尤利沙星的左旋体(S-(-)-Ulifloxacin)的注射剂及其制备方法。

背景技术

日本专利JP63107990公开了喹诺酮类化合物尤利沙星，它的体外革兰氏阳性菌和阴性菌均有很强的抗菌活力，特别对绿脓杆菌的活性显著高于已上市的同类产品，是一种新的高效、广谱的氟喹诺酮类抗菌药。但尤利沙星是水不溶及极性大的药物，口服吸收少，生物利用度低，体内抗菌活性不够理想。中国专利申请号88107689.9公开了尤利沙星的前体药普卢利沙星，它是在尤利沙星的未端氮原子上的氢用(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基(简称DMDO)取代，增强脂溶性，提高了口服吸收的生物利用度。文献Arzneim.-Forsch./Drug Res.47(I)，293-298，1997报导普卢利沙星口服吸收后，通过肝脏酶的作用，迅速转化为具有活性的代射产物尤利沙星，从而发挥其抗菌作用。

左旋尤利沙星是尤利沙星的左旋光学异构体，它的化学名为：(S)-(-)-6-氟-1-甲基-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-1H，4H-[1，3]硫氮杂环丁烷并[3，2-a]喹啉-3-羧酸。结构式如下式1所示：

JP3218383公开了左旋尤利沙星及其手性制备色谱的分离制备方法。文献Chem.Pharm.Bull.，43(7)，1238～40(1995).和专利JP3218383报导了体外抗菌试验的结果，左旋尤利沙星是消旋体尤利沙星的抗菌力的2～8倍。

中国发明专利申请号200810027212.3和200810027211.9公开了左旋尤利沙星的化学拆分方法、左旋尤利沙星生理上可溶性的盐，例如甲磺酸左旋尤利沙星、乳酸盐等，是稳定的固体化合物，通过成盐、溶剂重结晶方法获得盐制备左旋尤利沙星盐的注射剂。

迄今为止，没有任何文献报道左旋尤利沙星注射液及其制备方法。

本发明的目的是直接用左旋尤利沙星制成注射剂，药物浓度和含量可满足临床上肌注或静脉滴注的要求，相比现口服的前体药普卢利沙星减少工艺步骤和原材料，增加生物利用度、增强药效而减少用药量、降低毒性；相比尤利沙星更高效低毒；有利于保护环境和降低患者的治疗成本，所以本发明非常有必要和有重要的意义。

发明内容

本发明提供左旋尤利沙星的注射剂和制备方法，达到提高左旋尤利沙星在体内的生物利用度、增强药效、减少用药量、降低毒性、起效快的目的。

本发明所提供的抗菌药物注射剂是以(S)-(-)-6-氟-1-甲基-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-1H，4H-[1，3]硫氮杂环丁烷并[3，2-a]喹啉-3-羧酸(简称左旋尤利沙星)为药物活性成分，该注射剂为液体型注射剂或固体型注射剂，其中每支或每瓶注射剂中含药物活性成分10～100mg，其余为药物可接受的用于注射剂的附加剂。

所述的溶液型注射剂优选水针剂、氯化钠输液剂或葡萄糖输液剂，所述的固体型注射剂优选冻干粉针剂。

本发明的所提供的左旋尤利沙星注射剂在临床上适合治疗各种细菌性感染，如感染性肠炎、化脓性感染、胆道感染以及各种妇科感染等。

本发明所述的左旋尤利沙星水针剂，可以直接肌注或稀释于氯化钠注射液或葡萄糖注射液中用于静脉滴注。本发明所述的左旋尤利沙星氯化钠输液或葡萄糖输液直接用于静脉滴注。本发明所述的左旋尤利沙星冻干粉针剂，可以溶解于氯化钠注射液或葡萄糖注射液中用于静脉滴注，也可以溶解于注射用水中供肌注。临床常用的剂量可以为左旋尤利沙星10～100毫克，每日一到两次；肌注每次1～10毫升，静脉注射每次50～1000毫升。

本发明所说的抗菌药物注射剂的制备方法，

一、配液：

取1～500克S-(-)-6-氟-1-甲基-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-1H，4H-[1，3]硫氮杂环丁烷并[3，2-a]喹啉-3-羧酸，加入1000～9000毫升注射用水中，用酸调节溶液的pH值至3.0～5.5，使S-(-)-6-氟-1-甲基-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-1H，4H-[1，3]硫氮杂环丁烷并[3，2-a]喹啉-3-羧酸溶解；

所说的酸是无机酸或有机酸，其中无机酸为盐酸、硫酸或磷酸；有机酸为甲酸、乙酸、丙酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、马来酸、富马酸、戊二酸、琥珀酸、抗坏血酸、甲磺酸、乙磺酸、萘二磺酸、氨基酸、半乳糖醛酸、葡萄糖酸或乳糖酸，

所说的氨基酸优选天冬氨酸、谷氨酸、精氨酸、和丝氨酸。

二、滤过、罐装：