[发明专利](1S)-4,5-二甲氧基-1-(甲基氨基甲基)-苯并环丁烷的合成方法

权利要求书

1.一种伊伐布雷定的重要中间体(1S)-4，5-二甲氧基-1-(甲基氨基甲基)-苯并环丁烷(Ⅰ)的合成方法，其特征在于所述的方法包括利用拆分剂与式Ⅴ所述的4，5-二甲氧基-1-(甲基氨基甲基)-苯并环丁烷在拆分溶剂为醇类、醚类、酯类或它们的混合物的水溶液中成盐析晶拆分，所述的拆分剂为右旋偏桃酸。

2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于所述的醇为乙醇，所述的醚为甲基叔丁基醚，所述的酯为乙酸异丙酯。

3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于所述的拆分溶剂为乙醇和乙酸异丙酯的混合溶液。

4.根据权利要求1～3任一所述的合成方法，其特征在于所述的4，5-二甲氧基-1-(甲基氨基甲基)-苯并环丁烷(Ⅴ)的制备由如下方法得到：

(1)将1-氰基-4，5-二甲氧基苯并环丁烷(Ⅱ)水解为4，5-二甲氧基苯并环丁烷-1-羧酸(Ⅵ)；

(2)将4，5-二甲氧基苯并环丁烷-1-羧酸(Ⅵ)还原为4，5-二甲氧基苯并环丁基-1-醇(Ⅶ)；

(3)将4，5-二甲氧基苯并环丁基-1-醇(Ⅶ)经过磺酰化或卤化反应得到式(Ⅷ)所述的化合物；

(4)式(Ⅷ)所述的化合物与N-甲基氨基甲酸叔丁酯反应得到4，5-二甲氧基-1-(甲基氨基甲基叔丁氧羰基)-苯并环丁烷(Ⅸ)；

(5)最后脱式(Ⅸ)化合物的叔丁氧羰基保护基得到目标产物(Ⅴ)；

其中式Ⅷ中R为溴，氯，甲磺酰氧基，对甲苯磺酰氧基。

5.根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于所述的步骤(2)的还原反应，用到的还原剂为硼烷溶液、LiAlH₄、NaBH₄/BF₃、NaBH₄/I₂、NaBH₄/CF₃COOH、NaBH₄/H₂SO₄。

6.根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于所述的步骤(3)的磺酰化反应，磺化剂为甲磺酰氯或对甲苯磺酰氯；溶剂为脂类、烃类，缚酸剂为吡啶或三乙胺。

7.根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于所述的步骤(3)的卤化反应，卤化剂为PCl₅、PBr₃、SOCl₂、POCl₃、草酰氯或光气；溶剂为醚类、烃类或酰胺类；催化剂为DMF或吡啶。

8.根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于所述的步骤(4)的烃化反应，溶剂为酰胺类、烃类；缚酸剂为碱金属碳酸盐、氢氧化钾、氢氧化钠、醇钠、醇钾或钠氢；反应温度为0-100℃。

9.根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于所述的步骤(5)的脱保护基步骤所用酸为氢卤酸、醋酸、三氟乙酸，或他们的混合物。

10.一种伊伐布雷定的重要中间体(1S)-4，5-二甲氧基-1-(甲基氨基甲基)-苯并环丁烷(Ⅰ)的合成方法，其特征在于所述的方法包括如下步骤：

(1)将1-氰基-4，5-二甲氧基苯并环丁烷(Ⅱ)水解为4，5-二甲氧基苯并环丁烷-1-羧酸(Ⅵ)；

(2)将4，5-二甲氧基苯并环丁烷-1-羧酸(Ⅵ)还原为4，5-二甲氧基苯并环丁基-1-醇(Ⅶ)；

(3)将4，5-二甲氧基苯并环丁基-1-醇(Ⅶ)经过磺酰化或卤化反应得到式(Ⅷ)所述的化合物；

(4)式(Ⅷ)所述的化合物与N-甲基氨基甲酸叔丁酯反应得到4，5-二甲氧基-1-(甲基氨基甲基叔丁氧羰基)-苯并环丁烷(Ⅸ)；

(5)脱式(Ⅸ)化合物的叔丁氧羰基保护基得到4，5-二甲氧基-1-(甲基氨基甲基)-苯并环丁烷(Ⅴ)；

(6)用右旋偏桃酸在醇类、醚类、酯类或它们的混合物的水溶液中成盐析晶拆分4，5-二甲氧基-1-(甲基氨基甲基)-苯并环丁烷(Ⅴ)得目标产物(Ⅰ)；

其中式Ⅷ中R为溴，氯，甲磺酰氧基，对甲苯磺酰氧基。