[发明专利](1S)-4,5-二甲氧基-1-(甲基氨基甲基)-苯并环丁烷的合成方法

说明书

技术领域

本发明提供了一种伊伐布雷定的重要中间体(1S)-4，5-二甲氧基-1-(甲基氨基甲基)-苯并环丁烷的合成方法，属医药化工领域。

背景技术

伊伐布雷定及其与药学上可接受的酸的加成盐，尤其是其盐酸盐的制备方法在欧洲专利说明书EP0534859中有描述，所述专利说明书描述了式(Ⅰ)化合物的合成方法：以式(Ⅱ)的外消腈为原料，硼烷还原，加盐酸得到式(Ⅲ)的外消胺的盐酸盐，然后转化为式(Ⅳ)的氨基甲酸酯，再还原为式(Ⅴ)的甲基化胺，最后用樟脑磺酸对式(Ⅴ)化合物进行拆分，从而生成式(I)化合物。

该方法存在的缺点有反应总收率低，只有2-3％，故该方法生产成本高，不适宜工业化生产。

鉴于伊伐布雷定及其盐的药用价值，有效的工业方法，特别是以高产率及优良的化学和对映体纯度来获得式(I)化合物是十分必要的。

发明内容

本发明的目的是提供一种(1S)-4，5-二甲氧基-1-(甲基氨基甲基)-苯并环丁烷的合成方法，该方法收率高，成本低，得到的化学和对映体纯度高，适宜工业化生产。

为实现发明目的，本发明采用的技术方案是：

一种伊伐布雷定的重要中间体(1S)-4，5-二甲氧基-1-(甲基氨基甲基)-苯并环丁烷(Ⅰ)的合成方法，所述的方法包括利用拆分剂与式Ⅴ所述的4，5-二甲氧基-1-(甲基氨基甲基)-苯并环丁烷在拆分溶剂为醇类、醚类、酯类或它们的混合物的水溶液中成盐析晶拆分，所述的拆分剂为右旋偏桃酸。

所述的醇为乙醇，所述的醚为甲基叔丁基醚，所述的酯为乙酸异丙酯，优选的，该拆分溶剂为乙醇和乙酸异丙酯的混合溶液；

本发明进一步包括4，5-二甲氧基-1-(甲基氨基甲基)-苯并环丁烷(Ⅴ)的制备由如下方法得到：

(1)将1-氰基-4，5-二甲氧基苯并环丁烷(Ⅱ)水解为4，5-二甲氧基苯并环丁烷-1-羧酸(Ⅵ)；

(2)将4，5-二甲氧基苯并环丁烷-1-羧酸(Ⅵ)还原为4，5-二甲氧基苯并环丁基-1-醇(Ⅶ)；

(3)将4，5-二甲氧基苯并环丁基-1-醇(Ⅶ)经过磺酰化或卤化反应得到式(Ⅷ)所述的化合物；

(4)式(Ⅷ)所述的化合物与N-甲基氨基甲酸叔丁酯反应得到4，5-二甲氧基-1-(甲基氨基甲基叔丁氧羰基)-苯并环丁烷(Ⅸ)；

(5)最后脱式(Ⅸ)化合物的叔丁氧羰基保护基得到目标产物(Ⅴ)；

其中式Ⅷ中的R为溴，氯，甲磺酰氧基，对甲苯磺酰氧基。

所述的步骤(2)的还原反应，用到的还原剂为硼烷溶液、LiAlH₄、NaBH₄/BF₃、NaBH₄/I₂、NaBH₄/CF₃COOH、NaBH₄/H₂SO₄；

所述的步骤(3)的磺酰化反应，磺化剂为甲磺酰氯或对甲苯磺酰氯；溶剂为酯类、烃类，缚酸剂为吡啶或三乙胺；优选的，酯类为乙酸乙酯，烃类为二氯甲烷；

所述的步骤(3)的卤化反应，卤化剂为PCl₅、PBr₃、SOCl₂、POCl₃、草酰氯或光气；溶剂为醚类、烃类或酰胺类；催化剂为DMF或吡啶；优选的，醚类为甲基叔丁基醚，烃类为二氯甲烷，酰胺类为DMF；

所述的步骤(4)的烃化反应，溶剂为酰胺类、烃类；缚酸剂为碱金属碳酸盐、氢氧化钾、氢氧化钠、醇钠、醇钾或钠氢；反应温度为0-100℃；优选的，酰胺类为DMF，烃类为甲苯；

所述的步骤(5)的脱保护基步骤所用酸为氢卤酸、醋酸、三氟乙酸，或他们的混合物。

本发明关于一种伊伐布雷定的重要中间体(1S)-4，5-二甲氧基-1-(甲基氨基甲基)-苯并环丁烷(Ⅰ)的合成方法，其特征在于所述的方法包括如下步骤：

(1)将1-氰基-4，5-二甲氧基苯并环丁烷(Ⅱ)水解为4，5-二甲氧基苯并环丁烷-1-羧酸(Ⅵ)；

(2)将4，5-二甲氧基苯并环丁烷-1-羧酸(Ⅵ)还原为4，5-二甲氧基苯并环丁基-1-醇(Ⅶ)；

(3)将4，5-二甲氧基苯并环丁基-1-醇(Ⅶ)经过磺酰化或卤化反应得到式(Ⅷ)所述的化合物；