[发明专利]固相有机锡化合物的制备方法及其应用

说明书

技术领域本发明涉及药物制备应用技术领域，特别是涉及固相有机锡化合物的制备方法。

背景技术现有技术在当今的新药研发中，固相有机试剂已经被广泛使用。其最大的优点是纯化简单，仅用过滤即可除去杂质，深受新药研究人员的欢迎。在药物合成中，Suzuki偶联反应是最常用的反应之一。其中的硼酸试剂的制备形成了一个庞大的产业。但是，这个反应有其局限性：1)有时不反应；2)有的硼酸试剂不稳定，生产有困难。而Stille偶联反应可以克服以上的缺点，但有机锡试剂的毒性制约了Stille偶联反应在药物合成中的使用。为了克服液体有机锡试剂的毒性和纯化上的困难，德国化学家Newmann在二十世纪80年代中期对固相有机锡试剂在有机合成中的广泛应用做了进一步的研究工作，并成功地合成了以聚苯乙烯为骨架的固相有机锡化合物(1a)[Gerigk，U.；Gerlach，M.；Neumann，W.P.；Vieler，R.；Weintritt，V.Synthesis 1990，448-452页]。

二十世纪80年代末，加拿大的Hunter小组提出了用固相有机锡前提物来制备放射性药物的概念，并先后成功地完成了固相法制备[¹³¹I]IMP[Culbert，P.A.；Hunter，D.H.React.Polym.1993，第19卷，247-253页]和[¹³¹I]MIBG[Hunter，D.H.；Zhu，X.J.Label.Compd.Radiopharm.1999，第43卷，653-661页]。2002年，Hunter小组又发表了一些有价值的固相有机锡化合物及其制备方法[Hunter，D.H.；Janabi，M.WO 02/070020A2]。Hunter制备方法的缺陷在于反应中使用非常活泼的有机锂试剂，导致了不能直接使用许多带有官能团(例如醛基，脂基，酮基，氰基)的试剂。因而许多带有官能团的固体有机锡化合物难以制备。

发明内容本发明要解决的技术问题在于避免上述现有技术的不足之处而提出一种固相有机锡化合物的制备方法，制备过程中不需要对官能团保护和脱保护，减少生产步骤，增加固相化合物的负载量。利用本发明所制得的固相有机锡化合物和放射性卤素试剂反应所形成的放射性化合物可用于哺乳类动物(包括人类)的疾病诊断或治疗；如乳腺癌，神经瘤，脑瘤，Sigma受体，MAO受体以及肾成像。

本发明解决所述技术问题可以通过采用以下技术方案来实现：

提出一种固相有机锡化合物的制备方法，先利用卤化物和锌反应获得有机锌试剂，再利用有机锌试剂和负载三烷基氯化锡基团的树脂1，反应来制备固相有机锡化合物2，反应式如下：

上述反应是在干燥溶剂和氮气或氩气的保护下操作；

树脂1是负载-SnR₂Cl基团的树脂或硅胶；R基团代表-(CH₂)_nCH₃，n＝0-6；

[cat.]代表能够使R₁ZnX容易形成或稳定而加入的试剂，包括Me₃SiCl、BrCH₂CH₂Br、CoBr₂，和/或LiCl；

solvent代表反应所使用的溶剂，包括THF，1，4-二氧六环，乙二醇二甲基醚，乙醚，N，N-二甲酰胺(DMF)和/或N，N-二甲基乙酰胺；

T₁℃代表反应温度为0℃-80℃；

T₂℃代表反应温度为-78℃-100℃；

R₁代表芳香基、杂环、烯基或烷基；

X代表I，Br，Cl，OTf(三氟甲磺酸根)。

同现有技术相比较，本发明的技术效果在于：由于本发明方法使用的有机锌制剂反应温和，在适当的温度下不和一些常见的官能团反应，如卤基，氰基，酯基，醛基，酮基，硝基等，故对许多带有官能团的卤代芳香化合物不需要将官能团进行化学保护，这样不仅降低了制备成本，而且降低了制备难度和提高了生产安全性。另外，锌的价格低，利用有机锌来制备固相有机锡化合物，可大大降低生产成本。