[发明专利]新型HEPT类HIV-1逆转录酶抑制剂的制备及其应用

说明书

1.技术领域

本申请涉及以非核苷类HIV-1逆转录酶抑制剂1-〔(2-羟基乙氧基)-甲基〕-6-(苯硫代)胸腺嘧啶(HEPT)为先导物，结合进入临床实验的药物MKC-442和TNK-651，根据生物电子等排原理和氢键作用等理论，设计出一类相关结构的新分子。使合成出的新化合物的构象更有利于与HIV-1逆转录酶结合，从而更有利于其抑制逆转录酶的活性，而成为新一类高活性、低毒性的HIV-1逆转录酶抑制剂。其中，化合物4位氨基可以通过互变异构形成更多数目的氢键，使与逆转录酶的作用力增强；增大5位取代基的体积更有利于发挥它的立体位阻作用使得化合物6位芳环转位，同时改变其电性效应，从而更好地与HIV-1逆转录酶的疏水性口袋上部的芳香族氨基酸的芳环相互作用，形成更强的作用力，影响酶的构象而更好地产生对酶的抑制作用。进一步涉及对化合物的逆转录酶活性评价及此类化合物作为HIV-1逆转录酶抑制剂的应用。 

2.背景技术

获得性免疫缺陷综合征又称艾滋病(AIDS)，是由于感染人类免疫缺陷病毒(HIV)所导致的。HIV是一种逆转录病毒，主要感染有CD4表达的细胞，见于辅助T淋巴细胞和单核/巨噬细胞，患者常于感染后10-15年因并发各种机会性感染或恶性肿瘤而死亡。自1981年6月5日在传染病史上美国疾病控制中心(CDC)发现了首批病毒以来，HIV/AIDS以惊人的速度蔓延到了世界各地，直接威胁着人类的生命和健康，是当今最危险的流行病之一。我国自1985年发现首例艾滋病感染病例以来，感染人数增加迅速。据卫生部通报，截至2008年9月30日，我国累计报告艾滋病病例264302例。到目前为止，还没有能治愈艾滋病的药物。而且，国内临床上所用的抗艾滋病药物几乎全部是进口药，价格十分昂贵。因此，研发具有自主产权的高效低毒的价格便宜的抗HIV药物是摆在我国政府和科学家面前的一个十分迫切和重要的课题。 

目前发现的HIV的两种类型中，HIV-1是艾滋病的主要致病原，而HIV-2主要见于西非和印度。现有的药物主要是针对HIV-1，按其作用机制分为五类：核苷类HIV-1逆转录酶抑制剂、非核苷类HIV-1逆转录酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、整合酶抑制剂以及融合酶抑制剂。现在临床应用的药物可以在一定程度上延缓病人病情的恶化，但不能彻底清除患者体内的病毒，大部分病人一直生活在病毒低水平复制的状态中，长期用药患者易产生耐药性，而且一旦停止用药，病人体内的病毒水平很快又恢复到甚至超过用药前的水平。同时这些药物在杀伤病毒的同时，也破坏了身体内正常的生理机能，使病人产生很大的药物反应。且这些药物 价格不菲，很多患者没有能力负担。目前，抗病毒组合疗法(又称鸡尾酒疗法)是临床上较为有效的疗法。该疗法是让病人同时服用作用于不同靶点的多种药物，主要组合为HIV-1逆转录酶抑制剂和蛋白水解酶抑制剂，从而对病毒的复制产生多重抑制。其疗效明显优于单药处方，并能延缓药物抗药性的产生。但它用药剂量大，药物与药物之间相互作用而产生的副作用往往使病人难以忍受；更重要的是昂贵的价格使得病人特别是发展中国家的病人难以忍受。 

在HIV的复制循环中，逆转录酶(RT)在完成RNA指导的DNA合成、RNA水解反应和DNA指导的DNA合成过程中起着十分重要的作用。因此，HIV逆转录酶是抗艾滋病药物发展中的一个重要生物靶点。逆转录酶抑制剂分为核苷类逆转录酶抑制剂和非核苷类逆转录酶抑制剂两类。核苷类逆转录酶抑制剂是合成DNA的天然底物的衍生物，通过阻断病毒RNA的逆转录，即阻止病毒双链DNA形成，病毒失去复制的模板而起作用。它们首先进入被感染的细胞，然后磷酸化，形成具有活性的三磷酸化合物。这些三磷酸化合物是HIV逆转录酶的竞争抑制剂，当插入长的DNA链时，可导致病毒DNA合成受阻，从而抑制病毒复制，长期大剂量使用可使CD4⁺细胞计数升高。属于NRTIs的抗人免疫缺陷综合征病毒药物共有9个品种，即齐多夫定(AZT)、去羟肌苷(ddI)、扎西他滨(ddC)、司他夫定(d4T)、拉米夫定(3TC)、阿巴卡韦(abacavir)、泰诺福韦(tenofovir)及复合制剂双肽芝-combivir(AZT+3TC)和三协维-trivizir(AZT+3TC+ABC)。它们作用于逆转录酶与天然底物核苷结合的活性部位，但这些核苷类药物也抑制宿主细胞DNA的多聚酶活性，因此具有依赖剂量的特异毒性。