[发明专利]β-羟基异戊酰紫草素衍生物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种医药化工技术领域的紫草素衍生物及其制备方法，具体是一种β-羟基异戊酰紫草素衍生物及其制备方法。

背景技术

紫草为《中华人民共和国药典》收载的临床常用中药，可分为硬紫草(Lithospermumerythrohizon)，又名东北紫草和软紫草(A.euchroma Johnst)，又名新疆紫草。硬紫草中的主要有效成分为紫草素及其衍生物，软紫草中含有阿卡宁及其衍生物，紫草素和阿卡宁互为对映异构体，紫草素为R构型，阿卡宁为S构型。这些成分均具有抗菌、抗炎、抗癌、治疗烧烫伤等作用。紫草素的抗肿瘤作用已被许多研究报道所证实，但由于它的毒性过高和抗肿瘤作用的选择性不强限制其临床应用。

β-羟基异戊酰紫草素是紫草素的侧链羟基的酯化产物，它是从中药紫草中提取得到的天然产物。2002年以来，一些文章报道了β-羟基异戊酰紫草素对白血病、黑色素瘤、肺癌、子宫内膜癌和卵巢癌等多种肿瘤细胞系体外生长抑制作用和诱导凋亡作用，IC₅₀值在10^-6到10^-8M之间。机制研究表明β-羟基异戊酰紫草素是一个ATP非竞争性的蛋白酪氨酸激酶(protein tyrosine kinase，PTK)抑制剂(Hashimoto S，Xu Y，Masuda Y等人：β-羟基异戊酰紫草素是一种新的有效的蛋白酪氨酸激酶抑制剂，日本癌症研究杂志，2002，93：944-951)，对PTK的抑制活性远远强于其母体化合物紫草素。这些发现提示β-羟基异戊酰紫草素相比其他紫草素衍生物，不但保留了对肿瘤细胞的细胞毒作用，而且存在对某些肿瘤特异靶分子的抑制作用，起效浓度相对较低。最近Takei等报道了β-羟基异戊酰紫草素对人子宫内膜癌和卵巢癌细胞有很强的抑制作用，而对人正常子宫上皮细胞影响较小，这一点也说明该化合物确实存在一定的选择性(Takai T，Ueda T，Nishida M.等人：β-羟基异戊酰紫草素对人子宫内膜癌和卵巢癌细胞具有显著的抗增殖活性，妇产科肿瘤学，2008，109：107-114)。

经对现有技术的文献检索发现，公开号为CN1420111A的中国发明专利申请披露了一类萘茜衍生物及其制备方法和用途，报道了该类化合物对端粒酶的抑制作用和抗肿瘤作用，这些化合物是紫草素的侧链羟基的的酰化衍生物，但酰基链上并不含氧原子；专利申请WO 97/03940披露了一类新的6-取代的5，8-二氧-1，4-萘醌衍生物的抗肿瘤作用，这些化合物包括5，8-二氧烷基化产物，但侧链是与紫草素不同的烷基链。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种β-羟基异戊酰紫草素衍生物及其制备方法、用途。本发明的化合物为新的紫草素衍生物，体外对人前列腺癌细胞DU-145(耐药癌细胞)抑制试验显示，部分衍生物的活性与β-羟基异戊酰紫草素相近或更好。同时，本发明涉及的制备方法所需的原料易得，合成路线短。

本发明是通过以下的技术方案实现的，

本发明涉及β-羟基异戊酰紫草素的衍生物有三种结构，其结构式Ⅰ：

其中，R₁、R₂为H、1～6个碳原子的烷基、苯基，R₃为H、甲基、乙基、乙酰基；结构式Ⅱ：

其中R₁为含氧杂环；

结构式Ⅲ：

其中，R₁为H、甲基、乙酰基，R₂为H、1～4个碳原子的烷基；

本发明还涉及如上述的β-羟基异戊酰紫草素衍生物的制备方法：

如结构式Ⅰ所示的β-羟基异戊酰紫草素衍生物的制备方法，包括步骤如下：

步骤一，将紫草素溶于二氯甲烷中；

步骤二，在4-二甲氨基吡啶、N，N’-二环己基碳二亚胺存在下，与β-位含氧羧酸缩合酯化得紫草素侧链羟基的β-位含氧酯衍生物。

如结构式Ⅱ所示β-羟基异戊酰紫草素衍生物的制备方法，包括如下步骤：

步骤一，将紫草素溶于丙酮中，依次加入6当量无水碳酸钾、4当量的氯甲基甲醚，25℃搅拌3小时，得5，8-O-二甲氧甲基紫草素；

步骤二，将5，8-O-二甲氧甲基紫草素溶于二氯甲烷中，在4-二甲氨基吡啶、N，N’-二环己基碳二亚胺存在下，与含氧杂环甲酸缩合酯化得5，8-O-二甲氧甲基紫草素酯化衍生物；

步骤三，5，8-O-二甲氧甲基紫草素酯化衍生物溶于乙醇中，搅拌下滴入浓盐酸，脱去甲氧甲基保护基得到紫草素侧链羟基的的杂环甲酸酯化衍生物。