[发明专利]一种马尼地平冻干粉针的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及包含水不溶性马尼地平的药物组合物，具体地说，是涉及含有马尼地平的冷冻干燥药物组合物及其制备方法，属于药物技术领域。

背景技术

高血压是当今世界最常见的心血管疾病之一。根据国家卫生部2004年10月12日公布的最新统计结果表明，我国18岁及以上居民高血压患病率为18.8％，估计全国患病人数1.6亿多。与1991年相比，患病率上升31％，患病人数增加约7000多万人。农村患病率上升迅速，城乡差距已不明显。大城市、中小城市、一至四类农村高血压患病率依次为20.4％、18.8％、21.0％、19.0％、20.2％和12.6％。另外在我国数量庞大的高血压患者群中，高血压知晓率为30.2％，治疗率为24.7％，控制率仅为6.1％；与1991年的26.6％、12.2％和2.9％相比有所提高，但仍处于较差水平。高血压是引起脑卒中、冠心病和肾功能衰竭的重要危险因素，在临床试验中，抗高血压治疗平均可以降低35-40％的脑卒中发生，20-25％的心肌梗死，和超过50％的心力衰竭。由此可见，研究抗高血压新药市场潜力非常巨大。

钙通道拮抗剂通过选择性阻断电压依赖性钙通道，松弛血管平滑肌，降低血压。第一代钙通道拮抗剂为短效化合物，易引起折返室速以及交感活性；如硝苯地平；第二代钙通道拮抗剂为血浆半衰期延长的化合物，如氨氯地平；第三代钙通道拮抗剂为高度亲脂性化合物，很强的膜结合性，缓慢释放到钙通道，起效缓慢而持久。

马尼地平是一种亲脂性的，第三代双氢毗陡类钙通道拮抗剂，对血管平滑肌具有高度选择性，因此可以显著地诱导外周血管舒张，而心脏抑制作用却很轻微。此外，马尼地平不会显著影响去甲肾上腺素水平，表明其不会影响交感神经系统。该药物服用后作用持久，可以每日只服用一次。马尼地平可以舒张肾脏输出和输入动脉，对肾脏有一定益处，而对肾脏的作用和其抗高血压作用并不相关。日服一次马尼地平对轻到中度高血压病人有效而且耐受性良好。值得注意的是，在一项大规模的双盲临床试验中，马尼地平组发生脚踩水肿的病人要显著少于氨氯地平组。马尼地平对有合并症的高血压病人也适用，例如2型糖尿病和肾功能损害。马尼地平可以提高胰岛素敏感性而不影响代谢功能。简而言之，马尼地平可以作为原发性轻到中度高血压的一线用药使用。

马尼地平口服片剂有广泛的首过肝代谢，且代谢后迅速失活，药理作用随之下降。因此，注射剂型比门服剂型存在不可替代的优势。

马尼地平为类白色至微黄色结晶性粉末，熔点为208.9～211.9℃(分解)，在二甲基亚砜中溶解，在甲醇中略溶、在乙腈中极微溶解，在水、0.1mol/LHCl溶液、0.1mol/LNaOH溶液中几乎不溶。因此，马尼地平水溶性差的问题直接干扰了注射剂剂型的开发。通常，输液中含有20％(V/V)以上的乙醇作为溶剂，而小水针中的乙醇量则更大，在实际临床使用过程中对病人的刺激性和副作用(如疼痛、脉管炎等)也随之增加，并且与乙醇不相容的药物不能一并加入到同一个输液瓶中，使用极其不便。冻干制剂可以很好的解决马尼地平的水不溶性问题，本发明中的良好的助溶手段及制备工艺可以使产品复溶迅速澄清。

发明内容

采用冷冻干燥工艺进行粉针剂的制备。

马尼地平冻干制剂中，为了能更好的解决其水不溶性的问题，需要加入其它附加剂，或表面活性剂，经冷冻干燥可制得稳定的冻干制品，在使用时加入药用水性稀释剂，即可迅速重建成胶体分散体或溶液。

本发明的一个目的是提供含有磷脂的马尼地平冻干组合物。磷脂具有两亲性，使其特别适于配制本发明水不溶性马尼地平，可以改善其溶解性和体内作用时间。磷脂优选为：卵磷脂、大豆磷脂、脑磷脂、磷脂酸、二棕榈酸磷脂酰胆碱、氢磷脂酰乙醇氨、磷脂酰丝氨酸以及它们的混合物。采用本领域常规方法，例如薄膜法、反相蒸发法或冷冻干燥法，对磷脂的用量加以调整，制成脂质体或脂质复合物，优选为脂质复合物，再经冷冻干燥制成稳定的粉末，所得冻干制品经适量药用水性稀释剂后可迅速重建成胶体分散体。马尼地平与磷脂的重量比例为1∶1-1∶150，优选为1∶1-1∶100。

本发明的另一个目的是提供含有环糊精的马尼地平冻干组合物。难溶性药物马尼地平经环糊精包合后，可显著改善物化性质。包合温度、分散力大小和搅拌速度等条件，可采用常规方法来设计选择。环糊精及其衍生物选自β-环糊精、2-羟丙基-β-环糊精、3-羟丙基-β-环糊精以及它们的衍生物，其中马尼地平和环糊精及其衍生物的比例为1∶1-1∶50，优选为1∶1-1∶40。