[发明专利]2-(3-氰基-4-异丁氧基)苯基-4-甲基-5-噻唑甲酸的合成方法

权利要求书

1.一种2-(3-氰基-4-异丁氧基)苯基-4-甲基-5-噻唑甲酸的合成方法，其特征在于：所述的2-(3-氰基-4-异丁氧基)苯基-4-甲基-5-噻唑甲酸的合成是以4-羟基苯甲腈为原料，经溴代得3-溴-4-羟基苯甲腈，与溴代异丁烷进行烃化得3-溴-4-异丁氧基苯甲腈，再与氰化亚铜进行氰化得4-异丁氧基-1，3-苯二腈，然后与硫氢化钠、无水氯化镁进行甲酰化反应制得3-氰基-4-异丁氧基苯基硫代甲酰胺，再与2-氯乙酰乙酸乙酯进行环合制得2-(3-氰基-4-异丁氧基)苯基-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯，最后进行水解反应制得。

2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述的3-溴-4-羟基苯甲腈是以4-羟基苯甲腈为原料，与溴素进行溴代反应制得。

3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述的3-溴-4-异丁氧基苯甲腈是以4-羟基苯甲腈为原料，经溴代得3-溴-4-羟基苯甲腈，再与溴代异丁烷进行烃化反应制得。

4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述的4-异丁氧基-1，3-苯二腈的合成是以4-羟基苯甲腈为原料，经溴代得3-溴-4-羟基苯甲腈，与溴代异丁烷进行烃化得3-溴-4-异丁氧基苯甲腈，再与氰化亚铜进行氰化反应制得。

5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述的3-氰基-4-异丁氧基苯基硫代甲酰胺的合成是以4-羟基苯甲腈为原料，经溴代得3-溴-4-羟基苯甲腈，与溴代异丁烷进行烃化得3-溴-4-异丁氧基苯甲腈，再与氰化亚铜进行氰化得4-异丁氧基-1，3-苯二腈，然后与硫氢化钠、无水氯化镁进行甲酰化反应制得。

6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述的2-(3-氰基-4-异丁氧基)苯基-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯的合成是以4-羟基苯甲腈为原料，经溴代得3-溴-4-羟基苯甲腈，与溴代异丁烷进行烃化得3-溴-4-异丁氧基苯甲腈，再与氰化亚铜进行氰化得4-异丁氧基-1，3-苯二腈，然后与硫氢化钠、无水氯化镁进行甲酰化反应制得3-氰基-4-异丁氧基苯基硫代甲酰胺，然后与2-氯乙酰乙酸乙酯进行环合制得。

7.根据权利要求1所述的一种2-(3-氰基-4-异丁氧基)苯基-4-甲基-5-噻唑甲酸的合成方法，其特征在于包括如下步骤：

(1)制备式II所示的3-溴-4-羟基苯甲腈：

在三颈瓶中加入4-羟基苯甲腈10～60g、二氯甲烷60～480mL和催化量的碘，控温-5℃～0℃下搅拌，并缓慢滴加溴素26.7～160.3g，滴毕，于室温搅拌反应18～28h，将反应液倒入110～660mL16％的NaHSO₃溶液中，搅拌30min，抽滤，水洗，干燥得产品；

(2)制备式III所示的3-溴-4-异丁氧基苯甲腈：

在圆底烧瓶中加入3-溴-4-羟基苯甲腈14.9～89.8g、有机溶媒75～450mL、缚酸剂20.6～125.2g，搅拌，再加入溴代异丁烷20.6～125.2g和催化剂，于50～80℃下反应6～8h，趁热抽滤，滤饼用有机溶媒洗，滤液减压蒸馏，得黄色油状物，将其倒入水中，用乙酸乙酯萃取，合并有机层，加入无水硫酸钠，干燥，过滤，蒸馏得黄色油状物；

(3)制备式IV所示的4-异丁氧基-1，3-苯二腈：

在上述油状物中加入氰化亚铜10.2～61.2g、DMF50～300mL和催化剂，于100～150℃下搅拌反应15-20h，稍冷，抽滤，减压蒸去溶剂4/5，往残留物中倒入300～1000mL水中，搅拌0.5-1h，抽滤，水洗，干燥，用有机溶媒提取，再用25％的氨水洗涤有机溶媒层，然后用饱和食盐水洗涤，收集有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸馏，得粗产物为浅黄色固体，用无水乙醇重结晶，得白色固体。

(4)制备式V所示的3-氰基-4-异丁氧基苯基硫代甲酰胺：

在圆底烧瓶中加入4-异丁氧基-1，3-苯二腈11.3～63.5g、无水氯化镁7.0～39.2g和DMF50～300mL，于25～60℃下搅拌反应25min，再加入硫氢化钠12.6～71.1g，继续反应2～6h，将反应液倒入200～1000mL水中，静置2h，抽滤，水洗，干燥，无水甲醇重结晶，得黄色固体；

(5)制备式VI所示的2-(3-氰基-4-异丁氧基)苯基-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯：

在圆底烧瓶中加入3-氰基-4-异丁氧基苯基硫代甲酰胺8.6～50.52g，2-氯乙酰乙酸乙酯18.1～106.5g，无水乙醇50～250mL，回流反应2～4h，冷却，抽滤，干燥，乙酸乙酯重结晶；

(6)制备式I所示的2-(3-氰基-4-异丁氧基)苯基-4-甲基-5-噻唑甲酸：

在圆底烧瓶中加入2-(3-氰基-4-异丁氧基)苯基-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯8.8～49.7g、TFH44～240mL、无水乙醇44～240mL和1mol/1氢氧化钠水溶液30～144mL，于50℃搅拌反应2.5～4h，反应毕，用质量分数为10％的稀盐酸调pH1，抽滤，干燥，无水乙醇重结晶。