[发明专利]2-(3-氰基-4-异丁氧基)苯基-4-甲基-5-噻唑甲酸的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种黄嘌呤氧化酶抑制剂非布索坦(Febuxostat)，化学名为2-(3-氰基-4-异丁氧基)苯基-4-甲基-5-噻唑甲酸的合成方法。

背景技术

痛风(gout)是长期嘌呤代谢紊乱和(或)尿酸排泄减少所引起的一组异质性、代谢性疾病。痛风是仅次于糖尿病的人类第二大代谢类疾病。痛风的临床特点为高尿酸血症、反复发作的急性关节炎、痛风石沉积、痛风性慢性关节炎和关节畸形，常累及肾脏，引起慢性间质性肾炎和肾结石等。痛风发病的先决条件是高尿酸血症，高尿酸血症是指37℃时血清中尿酸含量(男性超过70mg/L；女性超过60mg/L)。由于尿酸浓度过高，尿酸盐析晶沉积在组织中，引起痛风的炎性反应，继而诱发痛风。

随着人民生活水平的提高、生活方式的改变和使用药物造成的肾脏损害等因素，痛风的发病率在逐年上升。目前，我国痛风患病率在一般人群达0.84％，约有1200万人，其中95％为男性患者，男女比率约为19∶1。我国高尿酸血症患者约有1.2亿(约占总人口的10％)，高发年龄男性为50～59岁，女性于绝经期后。5％～12％的高尿酸血症患者会发展为痛风。

使用药物降低血内尿酸浓度是预防痛风发生的常用方法之一，这类药包括可以阻断肾小管膜对尿酸吸收的促尿酸排泄剂和黄嘌呤氧化酶抑制剂等。但是，促尿酸药禁用于肾功能障碍病人，而具正常肾功能的病人用此药则会导致尿碱化；别嘌呤醇是上世纪60年代上市的黄嘌呤氧化酶抑制剂，虽然一直应用至今，但是它有很多副作用，应用后病人可有发热、过敏性皮疹、腹痛、腹泻、白细胞及血小板减少，甚至有肝功能损伤等副作用，限制其临床应用。2-(3-氰基-4-异丁氧基)苯基-4-甲基-5-噻唑甲酸由日本Teijing公司开发的高效、高选择性的黄嘌呤氧化酶抑制剂，具有良好的市场开发和应用前景。

目前，文献报道的关于非布索坦的制备，主要有以下几种方法：

路线1：

路线2：

路线3和4

路线5

参考文献：路线1：JP 1993500083.路线2：JP 1994345724.路线3：JP 1994329647.路线4：JP 1998045733.路线5：CN 200910010466.9。

路线1是以3-硝基-4-羟基苯甲醛为原料，经与羟胺成肟，然后脱水制得3-硝基-4-羟基苯甲腈，再与硫代乙酰胺反应，生成重要中间体3-硝基-4-羟基苯基硫代甲酰胺，然后与2-氯乙酰乙酸乙酯环合、溴代异丁烷烃化、氢气还原、重氮化、氰基化、水解反应制得目标产物。该路线起始原料价格较高，步骤较长，且重氮化反应不易控制，因此该路线不适合工业化生产。

路线2是以4-硝基苯甲腈为原料，在二甲基亚砜中与氰化钾、溴代异丁烷经一勺烩反应制得重要中间体4-异丁氧基-1，3-苯二腈，再与硫代乙酰胺反应得3-氰基-4-异丁氧基苯基硫代甲酰胺、然后2-氯乙酰乙酸乙酯环合、水解制得目标化合物。路线2步骤较短，但所得的中间体4-异丁氧基-1，3-苯二腈和3-氰基-4-异丁氧基苯基硫代甲酰胺都要通过柱层析纯化，不适合工业化生产。

路线3以4-羟基苯基硫代甲酰胺为原料，与2-溴乙酰乙酸乙酯发生环合反应生成2-(4-羟基)苯基-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯，经甲酰化、烃化、与羟胺成肟、脱水、水解反应制得目标产物。路线4同路线3一样，都是以4-羟基苯基硫代甲酰胺为原料，与2-溴乙酰乙酸乙酯发生环合反应生成2-(4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯，所不同的是反应顺序，其先与羟胺成肟、脱水，再烃化、水解。路线3、4的起始原料4-羟基苯基硫代甲酰胺不易制备，且已有的研究表明各步中间体均需柱层析纯化，因此也不适合大规模制备。

路线5以4-羟基苯甲腈为原料，经碘代、烃化、氰化反应制得中间体4-异丁氧基-1，3-苯二腈，再在无水氯化镁存在下，与硫氢化钠反应制得关键中间体3-氰基-4-异丁氧基苯基硫代甲酰胺，然后再通过环合和水解反应制得目标化合物。路线5是本实验组在总结文献的基础上设计的新路线，相比以上四条路线具有较大的优势，原料易得、中间体无需柱层析纯化且收率较高，但也存在不足：所用原料碘价格较高，增加了生产成本。

本发明参考路线5的合成方法，采用廉价的溴素进行溴代，再经烃化、氰化、硫代甲酰化、环合、水解反应合成非布索坦，操作简单，成本大为降低。

发明内容

本发明的目的是提供一种新的非布索坦的合成方法，简化操作条件和过程，提高收率，降低成本。

本发明采用如下技术方案制备非布索坦：