[发明专利]一种阿托伐他汀钙胶囊制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种用于治疗原发性高胆固醇血症的制剂及其制备方法，具体而言，涉及一种用于治疗原发性高胆固醇血症的阿托伐他汀钙胶囊制剂及其制备方法。

背景技术

阿托伐他汀钙的化学名称为：[R-(R，R)]-2-(4-氟苯基)-β，β-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯胺)羰基]-1氢-吡咯-1-庚酸钙三水合物，是近年合成的选择性、竞争性3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-C₀A)还原酶抑制剂，降酯作用高于其他HMG-C₀A还原酶抑制剂。原发性高胆固醇血症患者，包括家族性高胆固醇血症(杂合子型)或混合性高脂血症(相当于Fredrickson分类法的IIa和IIb型)患者，如果饮食治疗和其它非药物治疗疗效不满意，应用本品可治疗其总胆固醇升高、低密度脂蛋白胆固醇升高、载脂蛋白B升高和甘油三酯升高。在纯合子家族性高胆固醇血症患者，阿托伐他汀钙可与其它降脂疗法合用或单独使用(当无其它治疗手段时)，以降低总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇。

CN1630510A公开了一种阿托伐他汀钙作为活性成分的药物配方。CN101185641A中也公开了一种阿托伐他汀钙胶囊制剂及其制备方法。但是目前无论是市售片剂还是胶囊制剂，都普遍存在着溶出和生物利用度方面不够理想的问题。

发明内容

为了解决上述问题，本发明的一个目的在于提供一种阿托伐他汀钙胶囊制剂的制备方法，使用该制备工艺制备的阿托伐他汀钙胶囊制剂能很好的解决溶出和生物利用度方面的问题，具有十分重要的临床应用和广泛的市场前景。

本发明的另一目的是提供一种具有改进的溶出性能和生物利用度的阿托伐他汀钙胶囊制剂。

为实现本发明的第一目的，本发明提供了一种阿托伐他汀钙胶囊制剂的制备方法，包括：

(1)将无定形阿托伐他汀钙与水溶性固体分散载体混合均匀，加热使固体分散载体熔融，使无定形阿托伐他汀钙均匀分散在熔融的分散载体后，冷却固化；

(2)将步骤(1)获得的混合物低温干燥后，获得混合物的颗粒；

(3)将步骤(2)获得的颗粒与其它药用辅料混合后，填入胶囊。

优选的，步骤(1)中，无定形阿托伐他汀钙与固体分散载体的重量比为1∶5至1∶10，更优选的为1∶9-1∶10。

根据本发明的一个实施方式，所述固体分散载体可以选自PEG4000、PEG6000等水溶性大分子化合物中的一种或多种，优选为PEG4000和/或PEG6000，进一步优选的，此时步骤(1)中所述加热使固体分散载体熔融的温度为60-65℃。

根据本发明的另一个实施方式，步骤(1)中的冷却固化是-5℃-0℃下进行。更优选的，所述的冷却固化是在冰水浴中进行。

根据本发明的一个实施方式，步骤(2)中的低温干燥为在低于60℃的温度下低温干燥20-24小时；优选的为在低于40℃的温度下低温干燥20-24小时。

优选的，在步骤(2)中，在低温干燥之后，还包括将混合物的颗粒过筛网的步骤。进一步的，过筛网后，获得的颗粒粒径至少为60目。再进一步的，过筛网后，获得的颗粒粒径至少为80目。

本领域技术人员可以根据其掌握的公知技术和需要添加合适量的合适的药用辅料。可以选择常用辅料以有利于大规模投入生产。本发明中所述的药用辅料可以包括填充剂和/或润滑剂。所述的填充剂可以选自玉米淀粉、蔗糖、乳糖、预胶化淀粉、糊精、微晶纤维素、羟丙纤维素、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠、甘露糖醇等中的一种或多种。所述润滑剂可以选自硬脂酸盐、二氧化硅、滑石粉、磷酸钙、硅酸或硅酸盐中的一种或多种。

优选的，本发明的制备方法中所制备的阿托伐他汀钙胶囊中每一粒含有10mg阿托伐他汀钙。

本发明的制备方法中，所有药用辅料与阿托伐他汀钙的质量比为8∶1-32∶1。所有药用辅料包括固体分散载体和其它药用辅料。

为实现本发明的另一目的，本发明还提供了一种利用上述方法制备的阿托伐他汀钙胶囊制剂。

鉴于市场现有阿托伐他汀钙片剂和胶囊剂在溶出和生物利用度方面普遍较低的现象，本发明中引入了固体分散技术来增加药物的溶解度和释放速率，从而提高其生物利用度，根据Noyes-Whitney溶出速率方程，溶出速率与分散成正比，本发明正是通过适当的方法，提高阿托伐他汀钙原料的分散度，减小药物粒度，增加其比表面积从而提高其溶出速率。

具体实施方式

实施例1：