[发明专利]促肝细胞生长素肠溶胶囊

说明书

技术领域

本发明涉及促肝细胞生长素，尤其是促肝细胞生长素的肠溶胶囊，及其制备工艺和用途。

背景技术

重型病毒性肝炎病理学认为，重型肝炎指在急剧而广泛的肝细胞变性、坏死及高度肝功能损害的基础上，出现以肝性脑病为主要表现的肝炎。目前认为病毒蛋白及其变异、宿主CTL反应、巨噬细胞、多种细胞因子、肝细胞凋亡、凝血系统因素是引起重型肝炎的分子机制。肝炎病毒在一定条件下引起宿主免疫反应异常，使肝细胞大量坏死和严重变性，从而导致肝细胞功能的衰竭，由此引起的内毒素血症，进一步加重肝细胞损害，使肝衰竭更为严重，成为后阶段的重要致病因素。

促肝细胞生长素(HGF)治疗理论认为：促肝细胞生长素具有特异刺激肝细胞合成增加，有丝分裂加速，使肝细胞再生能力增强，肝脏功能和临床症状得到恢复和改善，以及激发机体的免疫状态等作用。其具体机理包括：1.刺激肝细胞的合成，促进肝细胞的再生；2.抑制肿瘤坏死因子的活性，促进各种肝炎，尤其是重症肝炎和慢性活动性肝炎患者的康复；3.增强枯否氏细胞功能，从而增强人的免疫力；4.对肝细胞膜起保护作用，使肝损伤得到有效恢复；5.具有抗纤维化作用，抑制肝脏纤维化。临床实验也证明在一般治疗基础上采用促肝细胞生长素辅助治疗具有明显疗效。

目前市场上促肝细胞生长素常用的剂型为注射剂和颗粒剂，但这两种剂型分别存在各自的缺点：

注射剂在临床上应用多年，具有良好的治疗效果，但其缺点也是显而易见：1.静脉注射使用注射器卫生要求高时，不良反应时有发生，且需要在医生监护下使用，对医疗条件落后的地区应用困难；2.每天的静脉注射给患者带来了无尽的痛苦以及生活的不便，在我国，肝病人数众多，相当一部分在家接受长期治疗，注射剂型使用不便，对于不同类型的病人已有一定的局限性；3.价格较高(约2268～3427元/疗程，4～6周一疗程计)。

颗粒剂使用安全，方便。其缺点在于：1.须温水溶化后冲服，过热会影响其中的多肽活性，影响药效；2.颗粒剂是以溶液形态通过胃部，活性物质易被胃液中胃酸、胃酶酶解而降低活性，药理作用由此受到影响，大大削弱治疗效果；3.由于以上原因，据文献报道，颗粒剂口服后生物利用度仅4.8％，使其用药剂量远远大于注射剂，疗程周期延长，相对价格大大提高；4.病人服用时难以忍受药物溶解产生的腥味，极易引发恶心、呕吐现象，因此颗粒剂的使用受到很大的限制，尽管该剂型上市多年却始终未能打开市场。

发明内容

本发明针对以上剂型的不足，提出一种促肝细胞生长素肠溶胶囊，其活性高，副作用小。同时还提出了该肠溶胶囊的制备工艺，以及其用途。

为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：一种促肝细胞生长素肠溶胶囊，由促肝细胞生长素和药学上可接受的肠溶胶囊辅料组成。

由于促肝细胞生长素在胃内极其不稳定，生物活性会降低至原来的三分之一左右，而在小肠中生物活性基本保持不变。本发明促肝细胞生长素肠溶胶囊，经口服后，通常须进入小肠后才得以崩解，其中的药效成分经十二指肠吸收，直接进入门静脉，发挥全身药效。这就避免了胃酸、胃酶对活性成分的破坏，也减少了应用注射剂带来的诸多不便和安全隐患。

本发明的另一目的，还提供了上述肠溶胶囊的制备工艺，包括以下步骤：

a、取促肝细胞生长素溶液，浓度为15～30mg/ml；

b、将步骤a的水溶液通过凝胶色谱层析柱，收集活性刺激指数大于4.5峰的洗脱液；

c、将步骤b收集的洗脱液浓缩、冷冻干燥；

d、将步骤c制得的促肝细胞生长素干粉，与药学上可接受的肠溶胶囊辅料，制成促肝细胞生长素肠溶胶囊。

所述凝胶色谱层析柱层析过程为：

i、装柱：将凝胶在纯水中浸泡24小时以上，水洗滤干后，将溶胀的凝胶与水按体积比3∶1混合，经超声波脱气后湿态装柱；装柱要求无气泡、无裂纹、填料分布均匀；柱的径高比为1～5∶20，用3～5个柱体积纯水平衡层析柱；

ii、系统连接：将装好的层析柱下端出液口与紫外检测器进口连接；层析柱上端进液口与泵系统连接；

iii、加样：取促肝细胞生长素溶液小心加于该层析柱的上表面，上样体积为柱床体积的2％～25％；打开柱下端出口，使促肝细胞生长素溶液进入凝胶内；

iv、洗脱：在层析柱的上表面上加入水，保持液位高度为3～4cm，调节洗脱速度为30ml/min；

v、收集：在214nm紫外检测器下在线监测，分段收集活性刺激指数大于4.5峰的洗脱液。

本发明最后还提供了上述肠溶胶囊在制备治疗肝脏疾病的药物中的用途。