[发明专利]一种抗血小板凝集药替卡格雷的制备方法

说明书

发明领域

本发明涉及(1S，2S，3R，5S)-3-[7-[(1R，2S)-2-(3，4一二氟苯基)环丙氨基]-5-(硫丙基)-3H[1，2，3]三唑[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟基乙氧基)环戊烷-1，2-二醇(式I化合物)及其中间体的一种制备方法。

发明背景

替卡格雷(ticagrelor)是由美国阿期利康公司开发的的一种新型的，具有选择性的小分子抗凝血药，目前III期临床试验结果已公布。该药能可逆性地作用于血管平滑肌细胞(VSMC)上的嘌呤2受体(purinoceptor 2，P2)亚型P2Y12，对ADP引起的血小板聚集有明显的抑制作用，且口服使用后起效迅速，因此能有效改善急性冠心病患者的症状。

已证实腺嘌吟-5’-二磷酸酯(ADP)是血栓素的主要调节剂，位于血小板膜上的P2Y12受体亚基直接调节ADP诱导的血小板凝聚。P2Y12受体(也称为P_2T，P2Y_ADP或P2T_AC)是一个G蛋白偶联受体，用于调节血小板的活性和凝聚。

世界专利WO0034283发明了一系列P_2T受体的拮抗剂，其中包括式(I)化合物。WO0192262发明了式(I)化合物的新晶形和非晶形的制备方法。式(I)化合物的化学名为(1S，2S，3R，5S)-3-[7-[(1R，2S)-2-(3，4一二氟苯基)环丙氨基]-5-(硫丙基)-3H[1，2，3]三唑[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟基乙氧基)环戊烷-1，2-二醇。结构式如下：

WO0192263发明了式(I)化合物，即(1S，2S，3R，5S)-3-[7-[(1R，2S)-2-(3，4一二氟苯基)环丙氨基]-5-(硫丙基)-3H[1，2，3]三唑[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟基乙氧基)环戊烷-1，2-二醇，或称为[1S-[1α，2α，3β(1S*，2S*)，5β]]-3-[7-[1-(3，4-二氟苯基)-环丙氨基]-5-(丙基硫)-3H-1，2，3-三唑[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟基乙氧基)环戊烷-1，2-二醇的制备方法。WO2010030224又对其制备方法做了进一步的改进。其制备工艺如下：

本发明提出了式(I)化合物另一种的制备方法，该方法较前种方法具有更好的不对称合成的特点，且将8-氮杂嘌呤(式(III)化合物)作为反应原料来进行终产物(式(I)化合物)的合成，完全保证了终产物的产品质量。各步收率均可达到85％以上，适用于工业化生产。

发明详述

本发明的目的在于提供一种更环保、纯度高、收率好、成本较低的替卡格雷的制备方法。该方法使用了不对称合成的手段，原料来源便捷，产品的质量易于控制。

该方法包括以下步骤：

1、将式(II)化合物与式(III)化合物反应，在三苯基膦和偶氮二羧酸二乙酯作用下，在THF中0～30℃，反应10～20小时，得到式4(IV)化合物。

2、式(IV)化合物在加热的条件下，在盐酸甲醇溶液中进行水解脱保护，得到式(V)化合物。

3、式(V)化合物与式(VI)化合物在碱性条件下进行氨化，得到式(1)化合物。

其工艺路线表述如下：

由上述的技术方案可见，本发明的第一方面式(III)化合物进行烷基化时在于选用三苯基膦作为还原剂，偶氮二羧酸二乙酯作为氧化剂，以保证构型的完全转化。

另一方面不对称合成中所用溶剂为四氢呋喃或二氧六环，反应温度为0～30℃，优选0～10℃。

其中式(IV)化合物在酸性条件下脱保护，可选用稀盐酸、稀硫酸的醇溶液，优选稀盐酸的醇溶液；可选用甲醇、乙醇、异丙醇与水配伍为反应溶剂，优选甲醇与水配伍；反应温度控制在30℃～60℃，优选50℃～60℃。

本发明合成式(I)化合物所需要的条件是在碱性条件下进行，所用的碱为氢化钠、甲醇钠、乙醇钠和氨基钠等，优选氢化钠；生成式(I)可选用的溶剂有二氯甲烷、氯仿、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，优选N，N-二甲基甲酰胺(DMF)；生成式(I)可选用的温度范围在20～100℃之间，优选30～40℃。

实施例

以下的实施在于详细说明本发明，而非限制本发明。