[发明专利]多肽和蛋白质类药物口服肠溶胶囊及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及多肽和蛋白质类生物大分子给药制剂的研究，尤其涉及一种经口服给药的肠溶胶囊，药物中的活性成分经肠粘膜吸收入血，发挥疗效。 

背景技术

多肽类药物越来越多的应用于临床，但一般只能注射给药。尤其是长期频繁用药，患者的依从性差，用药效果不佳。本专利期望将多肽及蛋白质类药物制备成为口服用药制剂。随着生物工程技术的迅速发展，生物技术药物不断面世，已有不少生物技术药物应用于临床，在这些品种中，大量的均为多肽与蛋白质类药物。由于多肽与蛋白质药物的体内外不稳定性，临床主要剂型是溶液型注射剂和冻干粉针。为解决长期用药的问题，克服注射剂的不便和缺点，发展适宜给药途径的非注射传输系统是药剂学面对的挑战。 

1、蛋白质药物的结构特征 

蛋白质分子的化学结构决定其活性，影响活性的结构因素主要为氨基酸及其排序、末端基团，肽链和二硫键位置等。除外，药物的空间结构即二维、三维结构也同样影响生物活性。另外，多肽及蛋白质的分子量常为数千至几十万，颗粒大小在1～100nm之间，不能透过半透膜。 

2、蛋白质药物体内外不稳定性 

蛋白质药物在体内外环境可能经受多种复杂的化学降解和物理变化而失活，如凝聚、沉淀、消旋化、水解、脱酰氨基等。 

提高稳定性的方法包括： 

(1)温和的生产条件如对温度、机械搅拌强度和有机溶剂的选择，对无菌条件的控制，容器的吸附效应，水分控制，低温冷藏等。 

(2)设计正确的处方如PH、缓冲对、电解质；加入适宜稳定剂、冻干保护剂、阻聚剂如非离子表面活性剂、糖、甘露醇、山梨醇、PEG、人血清白蛋白等以及制备包合物等。 

3、蛋白质药物的吸收特征 

蛋白质药物半衰期短、清除率高、分子量大透股能力差、易受体内酶和细菌以及体液的破坏、非注射给药生物利用度低。提高蛋白质药物吸收的方法一般有化学修饰或制备成前体药物，使用酶抑制剂，吸收促进剂，选择适宜剂型保护等。 

生物药物的口服给药是难度最大而又最热门的给药途径。多肽或蛋白质的口服后一般在胃肠道降解成小分子氨基酸后吸收，其生物活性也随之消失。阻止这些大分子口服吸收进入的主要屏障是致密的肠上皮细胞膜、胃酸和各种消化酶。因此改进其生物利用度的焦点就是如何减少这些屏障的作用。 

发明内容

本发明目的是为了解决口服给药技术存在的不足，提出一种可以经过口服的多肽或蛋白质类药物的肠溶胶囊，其在胃内不被降解，在肠道可以被吸收入血。 

为实现上述目的，本发明采用如下技术方案： 

一种口服肠溶胶囊，其药物的活性成分是多肽及蛋白质类生物大分子，其药物的辅料包括促吸收剂、蛋白质稳定剂、抗氧剂。其胶囊壳材质由肠溶材料组成。 

一种口服肠溶胶囊，其特征是药物的活性成分为多肽及蛋白质类生物大分子，可以是重组人干扰素(a型、β型、γ型)、重组人生长激素、促红细胞生长素、重组人粒细胞巨噬细胞刺激因子、胰岛素、白介素等分子量大于5000Da的生物技术药物，每粒胶囊含主要活性成分的量为0.0g-1.0g。 

一种口服肠溶胶囊，其特征是药物的辅料中加入促吸收剂，可以是氮酮、水杨酸钠、辛酸钠、不饱和脂肪酸类、油酸月桂醇酯、阿斯巴甜、Triton X-100、Triton X-114、橘皮苷、新橘皮苷、壬苯醇醚-9、Octocryl-9、维生素E琥珀酸酯等。每粒胶囊中含促吸收剂的量为0mg-200mg。 

一种口服肠溶胶囊，其特征是药物的辅料中加入蛋白质稳定剂，可以是海藻糖、蔗糖、甘露醇、组氨酸、甘氨酸、酒石酸钠、琥珀酸钠、环糊精、EDTA-Na、人血白蛋白、明胶、氯化钠等。每粒胶囊中含蛋白质稳定剂的量为0mg-200mg。 

一种口服肠溶胶囊，其特征是药物的辅料中加入抗氧剂，可以是尼伯金甲酯、尼伯金乙酯、尼伯金丙酯、山梨酸及盐类、苯甲酸及盐类、酒石酸及盐类、三氯叔丁醇、硫柳汞、抗坏血酸、生育酚、硫代硫酸钠等。每粒胶囊中含抗氧剂0mg-200mg。 

一种口服肠溶胶囊，其特征是胶囊壳的材质是肠溶材料，可以是醋酸纤维素酞酸酯(CAP)、虫胶、明胶、海藻酸钠、丙烯酸树脂、纤维素等、羟丙基甲基纤维素酞酸酯。每粒胶囊壳中含肠溶材料的量为0g-1.0g。 

一种口服肠溶胶囊的制备方法，其特征将药物中的固体辅料研细，过80目筛。将药物活性成分、液体辅料与固体辅料一起制成软材，经14目尼龙筛制粒，于70℃±2℃干燥至水分在3.0％以下。将颗粒装入胶囊壳中。