[发明专利]肿瘤组织的绘图方法

说明书

本发明涉及肿瘤组织的绘图(Abbildung)方法。此外，本发明还涉及新表位，其由肿瘤组织周围的蛋白通过肿瘤特异性蛋白酶的蛋白水解分解而生成。此外，本发明还涉及用于通过肿瘤特异性蛋白酶生成新表位的蛋白或肽。

转移期的癌症通常具有不良的预后，且经常是有生命威胁的。导致形成转移的病理代谢过程，特征在于两个关键的步骤：冲破基膜，从而转移的细胞能从原发性肿瘤转移至其他的组织，以及引起肿瘤血管发生(参见例如Hanahan，D.and Weinberg，R.A.：The Hallmarks of cancer.Cell100，57-70(2000))。这两个步骤均是基于组织的细胞组分和周围基质之间的复杂相互作用的失调。目前公认的是，蛋白酶，例如基质金属蛋白酶(MMP)，特别是由转移的肿瘤细胞分泌的基质金属蛋白酶，作用于多聚的和非纤维状的基质组分的蛋白水解，这对于转移过程是重要的(参见例如McCawly，L.J.，Matrisian，L.M.：Matrix metalloproteases：They′re not justfor matrix anymore.Curr.Opin.Cell Biol 13，534-540(2001))。

肿瘤产生的多种蛋白酶的病理学机能和特异性表达已经得到很好的描述。因此对于新的化疗法这是有吸引力的潜在目标(“药物靶标”)。此外，肿瘤蛋白酶对于体内检测和原发性肿瘤及转移肿瘤的分子成像(“moleculare imaging”)是有吸引力的目标(参见例如McEntyre，J.O.undMatrisian L.M.：Molecular imaging of proteolytic activity in cancer.Journal ofCellular Biochemistry 90，S.1087-1097(2003))。

为了通过成像技术检测体内肿瘤蛋白酶的活性，已研制出新型的造影剂，即所谓的智能造影剂(Smart Contrast Agent)，其为肽和荧光团的缀合物(参见例如Kumar，S.und Richards-Kortum，R.：Optical molecularimaging agents for cancer diagnostics and therapeutics.Nanomedicine1，23-30(2006))。这些物质是肿瘤蛋白酶的底物，并且通过蛋白水解分解从不活泼状态(“淬灭状态”)转化至发荧光状态(参见例如Weisleder，R.undNtziachristos，V.：Shedding light onto live molecular targets.NatureMed.9，123-128(2003))。这个方法的优势是蛋白酶的各底物的接近性好、蛋白酶的表达的肿瘤特异性以及如下事实：多种底物分子通过单个蛋白酶分子分解的随时间的信号得以增强。然而这个方法的主要问题如下，该方法是基于荧光检测的，因此和成像技术(例如非常灵敏的和在临床实践中经常使用的MRI、PET和SPECT)是不兼容的。此外，该方法因为上述问题在临床实践中不值得被采用。其他的方法基于肿瘤特异性金属蛋白酶的放射性标记抑制剂的应用。虽然这种抑制剂的结合能通过在临床上使用的成像技术如PET进行跟踪，但是测量到的信号是微弱的，因为单个酶分子只能结合单个抑制剂分子(参见例如WP LI und CJ Anderson：Imaging Matrix Metalloproteinase expression in tumors.Q J Nucl Med47，201-208(2003))。