[发明专利]一种多拉司琼异构体及其盐的含量的检测方法

说明书

技术领域

本发明属于药物含量的测定领域，尤其涉及多拉司琼异构体及其盐的含量的检测方法。

背景技术

近年来，止吐药的市场销售量呈现逐年递增，在消化系统用药中的市场占有量仅次于抗溃疡药而位居第二位。

多拉司琼及其盐是一种强效、高度选择性的5-HT₃受体拮抗剂，临床上用于防治肿瘤患者在化疗过程中以及用于防治患者在妇科手术与外科手术后所产生的恶心呕吐，且其不良反应轻微。具体而言，多拉司琼及其盐在临床上的治疗应用主要包括：1)预防初治和复治催吐肿瘤化疗(包括高剂量顺铂)有关的恶心呕吐，强力抑制顺铂、阿霉素、环磷酰胺等所引起的恶心呕吐；2)预防手术后恶心和呕吐，如用于必须避免手术后恶心呕吐即使其发生率低的患者；3)治疗手术后恶心与呕吐，如妇科手术与外科手术后所致恶心与呕吐。多拉司琼及其盐的上市剂型包括口服制剂和注射剂等，其中，甲磺酸多拉司琼最为常用。

欧洲专利EP0329902公开了甲磺酸多拉司琼的合成路线(参见图5)，其中，R₄选自甲基或乙基，化合物(18)中8位的羟基为直立键(axial)构型，但在合成过程中可能产生平伏键(equatorial)构型的异构体(7)，进而导致合成的多拉司琼中可能存在其平伏键(equatorial)构型的异构体(又称“多拉司琼异构体”)(2)，即外-八氢-3-氧-2，6-亚甲基-2H-喹嗪-8-基-1H-吲哚-3-羧酸酯(Exo-Octahydro-3-oxo-2，6-methano-2H-quinolizin-8-yl 1H-indole-3-carboxylate)。

有关甲磺酸多拉司琼原料的质量标准收载于《美国药典》(26版-32版)，但其标准中均未检测甲磺酸多拉司琼异构体的含量。截止目前，未见有关多拉司琼异构体的制备、确认、生物活性及其检测方法的研究报道。为此，如何有效地合成并确认多拉司琼异构体及其盐以及研究其生物活性和检测方法成为迫切需要解决的技术问题。

发明内容

本发明的目的在于提供一种多拉司琼异构体或其盐，分别具有式2(即多拉司琼异构体)与式5(即多拉司琼异构体的盐)所示的结构：

其中，所述的酸(Acid)选自盐酸、甲烷磺酸、硫酸、四氟硼酸、苯甲酸、对甲苯磺酸、樟脑磺酸的任一种或其组合。

本发明的另一目的在于提供一种多拉司琼异构体或其盐的制备方法，其特征在于，将外-六氢-8-羟基-2.6-亚甲基-2H-喹嗪-3(4H)-酮或其盐(式1)在溶剂中发生酯化、成盐反应，即得，其中，所述溶剂选自水、乙酸乙酯、乙醇、甲醇、丙酮、甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、异丙醇、乙醚、四氢呋喃、丁酮、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、四氯化碳、异丙醚、二甲苯、吡啶的任一种或其组合，优选为水、乙酸乙酯、乙醇、甲醇、丙酮、甲苯、二氯甲烷、丁酮、异丙醇的任一种或其组合，更优选为水、乙酸乙酯、乙醇、丙酮、丁酮、异丙醇、二氯甲烷的任一种或其组合，所述酯化反应是指外-六氢-8-羟基-2.6-亚甲基-2H-喹嗪-3(4H)-酮或其盐在溶剂中并在辅助试剂的协助下与3-吲哚甲酸发生酯化反应制得多拉司琼异构体或其盐，所述辅助试剂选自盐酸、硫酸、甲烷磺酸、四氟硼酸银、四氟硼酸、苯甲酸、草酰氯、氯化亚砜、氧氯化磷的任一种或其组合，所述成盐反应是指多拉司琼异构体与酸反应制得其盐，所述的酸选自盐酸、甲烷磺酸、硫酸、四氟硼酸、苯甲酸、对甲苯磺酸、樟脑磺酸的任一种或其组合。

在本发明的优选技术方案，所述外-六氢-8-羟基-2.6-亚甲基-2H-喹嗪-3(4H)-酮(式1)的制备方法包括下述步骤，

1)以(6)为原料，经还原制得(7)；

2)(7)经羟基保护制得(8)；

3)(8)经Dieckmann缩合、水解脱羧制得(1)，

其中，R1，R2选自甲基、乙基的任一种，R3选自的任一种。

在本发明的优选技术方案，1)步所述还原反应是指(6)与还原剂在溶剂中发生还原反应制得(7)，所述溶剂选自水、乙酸乙酯、乙醇、甲醇、丙酮、甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、异丙醇、乙醚、四氢呋喃、丁酮、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、四氯化碳、异丙醚、二甲苯、吡啶的任一种或其组合，优选为水、乙酸乙酯、乙醇、甲醇、丙酮、甲苯、二氯甲烷、丁酮、异丙醇的任一种或其组合，更优选为水、乙酸乙酯、乙醇、丙酮、丁酮、异丙醇、二氯甲烷的任一种或其组合，所述还原剂选自硼氢化钠、氢气的任一种。

本发明的优选技术方案中，当以氢气为还原剂时，所用还原催化剂选自钯碳或兰尼镍的任一种。