[发明专利]杂环炔苯类化合物及其药用组合物和应用

说明书

技术领域

本发明属于化学医药领域，具体地涉及具有式(I)结构特征的杂环炔苯类化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体及其前药分子，含有这种化合物的药物组合物和这些化合物或组合物在制备药物中的应用。

背景技术

肿瘤是目前人类健康和生命的头号杀手，其发病率仅次于心血管类疾病。并且随着环境污染或其它因素的影响，恶性肿瘤的发病率呈快速上升趋势。根据世界卫生组织2003年公布的数据，2000年全球共有恶性肿瘤患者1000万，因恶性肿瘤死亡者高达620万，占总死亡人数的12％～25％。预期到2020年，全球每年新发病例将达1500万。近年来，虽有一些新型的酪氨酸蛋白抑制剂等靶向新药的开发上市，但仍远远无法满足日益增长的临床癌症病人的需要。抗肿瘤药物研发也仍是目前药物研发界的重要研究方向。

肿瘤分子靶向治疗是基于对肿瘤生长密切相关的关键分子通过化学或生物学手段选择性杀伤肿瘤细胞的一种治疗方法。靶向治疗的特点为：特异性高，选择性强，毒副作用较轻；联合应用时，它可加强传统化疗、放疗的疗效，减少术后复发。以Gleevec(STI571)为代表的靶向药物为肿瘤化疗开创了一个新时代。肿瘤靶向治疗在短短几年内得到了迅速发展。肿瘤靶向治疗的出现已对传统给药观念和模式构成冲击，例如，因毒副作用小靶向药物在I期临床试验中往往无法达到剂量限制性毒性和最大耐受剂量；用靶向治疗药物时无需用最大耐受剂量即可达到满意疗效。肿瘤靶向治疗是肿瘤治疗的热点和发展趋势。

蛋白酪氨酸激酶(PTKs)是一类能够催化多种重要蛋白质的酪氨酸残基上的酚羟基发生磷酸化，进而激活功能蛋白的功能的蛋白质酶系。人体内的520多种蛋白激酶中大约有一半是酪氨酸激酶(PTKs)。它们在细胞内的信号传导通路中占据了十分重要的地位，调节着细胞体内生长、分化、死亡等一系列生理化过程。蛋白酪氨酸激酶功能失调会引发生物体内的一系列疾病。研究表明，半数以上的原癌基因和癌基因的激活都与蛋白酪氨酸激酶相关。蛋白酪氨酸激酶的异常表达可导致细胞增殖调节发生紊乱，进而导致肿瘤发生。此外，酪氨酸激酶的异常表达还与肿瘤的侵袭和转移，肿瘤新生血管的生成，肿瘤的化疗抗药性密切相关。以酪氨酸激酶为靶点进行抗肿瘤药物研发成为国际上的一个热点，也是各国药物开发机构研究投入的重点。

目前为止，已有数十种蛋白酪氨酸激酶小分子抑制剂和抗体进入临床试验，有的已经上市，并取得了较好的治疗效果。如：用于治疗费城染色体呈阳性慢性髓样白血病(CML)及胃肠间质瘤的Bcr-Abl抑制剂Gleevec；用于治疗非小细胞肺癌的EGFR抑制剂Iressa和Tarceva等。Gleevec是第一个在了解癌症的病因后合理设计开发，并取得了显著成效的肿瘤治疗药物，它的成功是癌症治疗的一个里程碑。这一重大成就也被美国《科学》杂志列入2001年度十大科技新闻。

针对蛋白酪氨酸激酶的特异性小分子抑制物在临床肿瘤治疗中获得的巨大成功进一步证实了蛋白酪氨酸激酶是关键性的治疗靶点，同时也说明其在肿瘤发生中的重要性。有确切证据证明蛋白酪氨酸激酶编码基因突变引起肿瘤发生的例子包括：Bcr-Abl与慢性粒细胞性白血病(chronic myeloid leukemia，CML)；c-KIT与胃肠间质瘤(GIST)、系统性肥大细胞增多症(systemic mastocytosis，SM)；PDGFR和慢性骨髓单核细胞性白血病(chronic myelomonocytic leukemia)、隆突性皮肤纤维肉瘤(dermatofibrosarcoma protuberan)、高嗜酸细胞综合征；Flt3与部分急性粒细胞性白血病；B-Raf与黑色素瘤(melanoma)；RET与甲状腺癌等。此外，c-KIT与小细胞肺癌有密切关系。

2001年美国FDA批准的用以治疗慢性粒细胞性白血病(CML)的第一个靶向治疗药物STI571(Gleevec，Imatinib mesylate，中文名“格列卫”，Novartis Pharmaceuticals)酪氨酸蛋白激酶抑制剂，主要作用于Bcr-Abl，cKit，PDGFR等。临床上STI571单药治疗可使98％的CML病人获得临床血液学的缓解，53％获得细胞遗传学缓解。