[发明专利]不对称氢化反应合成手性仲醇的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种不对称氢化反应合成手性仲醇的方法。

背景技术

手性仲醇是合成光学活性药物的重要中间体，潜手性酮的催化不对称氢化反应是获得手性仲醇的最有效方法之一。在合成手性仲醇的不对称氢化反应方法中，获得催化活性和对映选择性的关键是手性配体。专利(EP-A-071826)公开具有C₂对称轴的阻转异构联萘型双膦配体(BINAP，Tol-BINAP，Xylyl-BINAP，H8-BINAP)，和手性二胺DPEN或DAIPEN，与钌制备的催化剂前体，在潜手性酮的不对称氢化反应中，给出较高产率和对映选择性的产物手性醇；1995年，Noyori等报道Ru-BINAP衍生物-手性二胺-KOH组成的三元体系，在不含其它官能团的潜手性酮的不对称氢化反应中，可以将反应物定量转化，产物的对映选择性较高，(T.Ohkuma，H.Ooka，T.Ikariya，R.Noyori，J.Am.Chem.Soc.，1995，117，2675)。2009年，Zhang等报道如式I所示联苯型双膦配体C₃^*-Tunephos/二胺-Ru(II)催化剂前体在潜手性酮的不对称氢化反应中，显示优异的活性和对映选择性(W.Li，X.Sun，L.Zhou，G. Hou，S.Yu，X.Zhang，J.Org.Chem.2009，74，1397.)。

式I _C3^＊-Tunephos

具有C₂对称轴的阻转异构联萘型双膦配体，联苯型双膦配体，和联吡啶型双膦配体，当磷原子上含有3，5-二甲基苯取代基时，与位阻较大的手性二胺所组成的钌催化前体，在潜手性酮的不对称氢化反应中，显示相对较高的催化活性及对映选择性。但是已有的这些不对称氢化反应方法中，存在的明显不足是：手性双膦配体在立体结构及空间电子效应上的细微变化，通常导致钌催化前体的活性和对映选择性显著降低。

发明内容

本发明的目的在于提供一种潜手性酮的不对称氢化合成手性仲醇的方法。

本发明通过以下措施来实现：

本发明将苯基二氯化钌和手性桥联双膦配体(Rax)-BuP及手性二胺(R，R)-DPEN反应制备催化剂前体，以潜手性酮、氢气为反应物，以叔丁醇钾作助剂，在低碳醇溶剂中，经不对称氢化反应一步合成手性仲醇。

一种不对称氢化反应合成手性仲醇的方法，其特征在于该方法依次包括下列过程：

催化剂前体的制备过程：在氮气保护下，苯基二氯化钌和如式II所示的手性桥联双膦配体(Rax)-BuP，在N，N-二甲基甲酰胺溶剂中混合，80～120℃反应；冷却至室温后，加入如式III所示的手性二胺(R，R)-DPEN，室温下反应；减压蒸馏溶剂，加入二氯甲烷溶解固体物，浓缩该溶液，浓缩液中加入己烷产生棕黄色沉淀，过滤，滤液减压蒸馏溶剂，得到土黄色固体为钌催化剂前体；

式II(R_ax)-BuP    式III(R，R)-DPEN

不对称氢化反应过程：在氮气保护下，将钌催化剂前体和叔丁醇钾溶解在低碳醇中，然后加入反应物潜手性酮，在氢气气氛中，压力1～5MPa，温度18～28℃，搅拌反应18～64小时；生成物通过快速柱层析后减压浓缩得到产物手性仲醇。

本发明反应物转化率最高达99wt％，产物对映选择性最高达92％。

本发明的反应用式IV表示：

式IV  R＝H，-Br，-CH₃-，or-OCH₃

手性桥联双膦配体(Rax)-BuP的合成方法见文献(L. Qiu，A.S.C.Chan，et al J. Am.Chem.Soc.，2006，128(17)，5955)。手性二胺(R，R)-DPEN是商品化试剂。

苯基二氯化钌、手性桥联双膦配体以及手性二胺之间的摩尔比为0.5∶1.1∶1.1～0.45∶1∶1。

反应物潜手性酮选自对位溴苯乙酮、对位甲基苯乙酮、对位甲氧基苯乙酮、间位溴苯乙酮、间位甲基苯乙酮、间位甲氧基苯乙酮，邻位溴苯乙酮、邻位甲基苯乙酮以及邻位甲氧基苯乙酮中的一种。

潜手性酮在每升低碳醇中的摩尔数为2.0～5.0。

低碳醇选自甲醇、异丙醇以及正丁醇中的一种。

钌催化剂前体与潜手性酮的摩尔比为1∶5000～1∶500。

叔丁醇钾与潜手性酮的摩尔比为1∶110～1∶11。