[发明专利]一种吡嗪类衍生物和其制备方法及在制药中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种吡嗪类化合物，其制备方法和在制备用于治疗和预防由于自由基过量产生和/或血栓形成引起的神经系统疾病，心、脑血管系统疾病以及退行性老化疾病，代谢系统疾病等的药物中的应用。

背景技术

氧对人类和动物的生命都非常重要，作为正常代谢的一部分，人体产生出多种活性氧簇自由基(ROS)，同时人体有多种使ROS失去活性的机制。在正常状态下，ROS的产生速率不会超过组织代谢它们的能力，但是在某些情况下，ROS会升高到超出这些保护机制的水平(例如由于辐射、环境因素、铁离子负荷过多等)，或者当这些机制出现错误时(例如遗传缺陷)，ROS将造成细胞和组织损坏，导致多种疾病甚至死亡。蛋白质、脂肪和DNA都是ROS进攻的底物，每天进入细胞的10¹²个氧分子中，有1/100会破坏蛋白质，1/200会破坏DNA，特别是当人体自然抵抗力低下的时候，这种对DNA、蛋白质和脂质的破坏使得ROS变得非常有害。

正常情况下，人类机体本身存在的抗自由基的防御系统能很好的对抗这些自由基对机体的伤害。但是病理条件下，有些损伤性自由基逃脱清除，这些逃逸的自由基及其产物直接作用于细胞DNA、蛋白质及脂质引起DNA损伤和细胞膜脂质过氧化，这种ROS产生的结果，专业术语称为氧化应激，氧化应激可以影响正常的基因表达、细胞分化以及造成细胞死亡。现在氧化应激被认为是很多疾病的起因。

大脑动脉粥样硬化和血栓栓子的形成可以诱发脑中风，在发达国家，脑血管疾病已经成为继心脏病和肿瘤后的第三大死因，65岁老年人中有5％受到脑中风的困扰。在美国，每年有超过50万人饱受中风的折磨，70-85％的脑中风属于缺血性脑中风，其死亡率为15-33％。现有的治疗急性缺血性脑中风的方法包括细胞保护和溶栓，细胞保护力图保护在缺血再灌注期间的细胞死亡，溶栓主要是在疾病初期应用溶栓药保持血管畅通。尽管人们做了大量的努力，脑中风仍然是医学界最具破坏性的疾病之一，现有的脑中风治疗效果不理想的其中一个原因是还没有一个药物同时具有确切的溶栓和细胞保护作用。

帕金森氏病(PD)是一种临床表现为静止性震颤、肌强直、运动减少和姿势步态异常的疾病。目前已知本病的主要病变是黑质-纹状体变性，导致多巴胺的生成减少，引起上述临床表现。但是引起黑质变性的原因至今尚未清楚。目前多数研究认为氧化应急在帕金森氏病的发病过程中起重要作用。

研究发现有许多化学物质都具有清除自由基的能力。其中硝酮类化合物是具有强的抗氧化活性和体内生物活性的一类化合物。硝酮类化合物可以与自由基反应生成的最终产物包括羟胺衍生物、醛类、胺类及氮氧自由基化合物。

苯基叔丁基硝酮(PBN)可以与自由基反应生成氮氧自由基：氮氧自由基可以直接与自由基反应从而去除自由基，也可以氧化还原性金属从而抑制Fenton反应和金属催化的Haber-Weiss反应。给加速衰老的小鼠每天腹腔注射PBN，其寿命延长33％(Edamatsu et al.，Biochem.Biophys.Res.Commun.211：847，1995)。当24月大的大鼠每天腹腔注射32mg/kg PBN，连续给药9.5月，大鼠大脑中两个负责认知功能的重要区域(大脑皮层及苍白球)的脂质过氧化反应被减少，同时老年大鼠的认知能力被提高。更重要的是，实验进行32个月以后，11只注射PBN的大鼠中有7只仍然活着(Sack et al.，Neurosci.Lett.205：181，1996)。遗憾的是PBN至今仍然未能开发成一个药物，还只是作为科研工具。

川芎嗪(TMP)是从中药川芎当中提取的活性成分，川芎嗪具有清除自由基和抗凝溶栓的作用。其注射液临床上已经用来治疗心脑血管疾病。但是，川芎嗪的抗氧化作用微弱，生物利用度低，临床上需要多次给药才能达到有效浓度。

目前脑中风的治疗还没有特效药，已经上市的为数不多的药物都因为疗效不佳或毒副作用大而很难满足要求。治疗缺血性脑中风的药物必须具有两方面的功能：溶栓或/和保护神经细胞。

发明内容

本发明的目的在于提供一种吡嗪衍生物及其药学上可接受的盐，该类化合物具有较强的清除自由基能力和抗凝溶栓能力，具有很强的神经保护能力。

本发明的目的还在于提供所述吡嗪衍生物的制备方法。

本发明的目的还在于提供所述吡嗪衍生物及其药用组合物在治疗疾病和制备相应药物中的应用。

在一方面，本发明所提供的吡嗪衍生物具有下面的结构(通式I)或者为其药学上可接受的盐：