[发明专利]恩替卡韦分散片及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种恩替卡韦的药物组合物，具体地说涉及恩替卡韦分散片及其制备方法。

背景技术

恩替卡韦(Entecavir)是一种口服抗病毒药物，最初是由百时美施贵宝公司(Bristol-Myers Squibb)研制开发的，2006年2月恩替卡韦片剂在中国获准上市，其化学名为[1S-(1α，3α，4β)]-2-氨基-1，9-二氢-9-[4-羟基-3-(羟甲基)-2-亚甲基环戊基]-6H-嘌呤-6-酮，在水中微溶，溶解度为2.4mg/mL，具有如下的结构式：

恩替卡韦的口服剂型包括胶囊、分散片、滴丸等。其中，中国专利申请CN1732944、CN101069687、CN101244044中公开了恩替卡韦的分散片。药典中对分散片的崩解分散有明确要求，如何使分散片尽快地崩解、溶出，从而使人体更快地吸收发挥药效是人们关注的问题。对于恩替卡韦制剂来说，其在单剂量中的含量比较小，仅为0.5mg或者1mg，如此低的剂量通常使得各种制剂尤其是分散片中有效成分的含量在各单剂量之间难以保持恒定，所以中国药典中针对小剂量的口服固体制剂要求检查其含量均匀度。此外，在设计处方时，还需要考察所选用的非活性成分是否对制剂的稳定性造成影响等。

因此，提供一种崩解符合要求、溶出速率好、含量均匀、质量稳定的恩替卡韦分散片及适合工业化生产的方法具有较大意义，可为该制剂的成功上市提供依据。

发明内容

本发明提供了一种恩替卡韦分散片，包含恩替卡韦、β-环糊精和其它的赋形剂。其它的赋形剂包含填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂或助流剂。其中，β-环糊精与恩替卡韦的质量比为20～30∶1。

适合的填充剂包括淀粉、预胶化淀粉、糊精、糖粉、乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、微晶纤维素，优选微晶纤维素。分散片中填充剂与恩替卡韦质量比为100～200∶1，优选140～160∶1。

适合的粘合剂包括聚维酮、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙甲纤维素、羟乙基纤维素、淀粉浆、糊精、糖粉、糖浆、胶浆、羧甲基纤维素钠、海藻酸钠、聚乙二醇、硅酸铝镁，优选淀粉浆、聚维酮。

适合的崩解剂包括交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、低取代的羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、羟丙基淀粉，优选羧甲基淀粉钠、交联聚维酮。分散片中崩解剂与恩替卡韦的质量比为4～20∶1，优选8～15∶1。

适合的润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸钙、氢化植物油、聚乙二醇、十二烷基硫酸镁、十二烷基硫酸钠、硬脂基富马酸钠。优选硬脂酸镁和/或十二烷基硫酸钠。优选的，分散片中润滑剂与恩替卡韦的质量比为1～20∶1，优选1～10∶1。

适合的助流剂包括微粉硅胶、滑石粉，优选微粉硅胶。分散片中助流剂与恩替卡韦的质量比为1～10∶1，优选2～8∶1。

本发明所述的恩替卡韦可以是恩替卡韦、恩替卡韦的盐、恩替卡韦溶剂化物，恩替卡韦的无机酸盐包括氢溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐或硝酸盐；恩替卡韦的有机酸盐包括甲磺酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、富马酸盐或枸橼酸盐；恩替卡韦溶剂化物包括溶剂和恩替卡韦形成稳定结构的化合物，例如恩替卡韦一水合物等。在使用恩替卡韦的盐、恩替卡韦溶剂化物时，当涉及到质量比时均以恩替卡韦无水物计。

本发明具体提供了一种恩替卡韦分散片，含有：

恩替卡韦                        1份，

β-环糊精                       20～30份，

预胶化淀粉                      100～200份，

羧甲基淀粉钠                    4～20份，

微粉硅胶                        1～10份，

硬脂酸镁和十二烷基硫酸钠        1～20份，

聚维酮                          适量，

其中，各组分均以质量计。

本发明具体提供了一种恩替卡韦分散片，含有：

恩替卡韦                        1份，

β-环糊精                       20～30份，

微晶纤维素                      100～200份，

交联聚维酮                      4～20份，

微粉硅胶                        1～10份，

硬脂酸镁和十二烷基硫酸钠        1～20份，