[发明专利]新的姜黄素类似物及其用途

说明书

本申请是申请日为2005年10月12日，申请号为200580042393.1(国际申请号为PCT/US2005/036522)，发明名称为“新的姜黄素类似物及其用途”的发明专利申请的分案申请。 

相关申请

本申请为2003年3月27日提交的题为“新的姜黄素类似物及其用途”的PCT国际申请号PCT/US2003/009350的部分连续申请，该PCT国际申请于2003年10月30日用英文公布，它要求2002年4月17日提交的题为“新的姜黄素类似物及其用途”的美国专利申请顺序号10/124,642的优先权，该美国专利申请现以美国专利号6,790,979颁布，其公开内容通过引用而整体结合到本文中。 

联邦政府资助声明

本发明在政府资助下完成，资助号为CA-17625和CA-55639。政府对本发明拥有一定的权利。 

发明领域

本发明涉及能起雄激素受体拮抗剂作用的化合物、含此类化合物的药物制剂及其使用方法。 

发明背景 

雄激素受体(AR)是配体依赖性转录因子大家族中的一员，该家族称为类固醇受体超家族。Chang等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，85，7211-7215(1988)。Beato，M.，Cell，56，335-344(1989)。雄激素和AR在正常前列腺和前列腺癌的生长中起重要作用。在美国，前列腺癌代 表最常见的男性恶性肿瘤。Landis等，Cancer J.Clin.，48，6-29(1998)。近来，抗雄激素类药物例如羟基氟他胺(HF)结合手术或医疗阉割被广泛用于治疗前列腺癌。Crawford等，New Engl.J.Med.，321，419-424(1989)。包括环丙孕酮(cyprosterone)、HF和比卡鲁胺(下示)在内的一些化合物已在临床上用于治疗前列腺癌。 

图1环丙孕酮、羟基氟他胺和比卡鲁胺的结构 

在欧洲，合成甾体类抗雄激素药物环丙孕酮是临床上首次使用的抗雄激素药物之一。McLeod，D.，G.，Cancer，71，1046-1049(1993)，但它存在很多副作用。Neumann等，J.Clin.Oncol，1，41-65(1982)。HF和比卡鲁胺均为非甾体类抗雄激素药物。比卡鲁胺是更新的非甾体类抗雄激素药物，起初认为它仅具有抗雄激素活性而无激动剂活性。它的半衰期较长(6天)，它与AR的结合亲合力比HF强。Verhelst等，Clin.Endocrinol，41，525-530(1994)。(a)Kelly等，J.Urol.(1993)，149，607-609；(b)Scher等，Prostate Cancer.J.Clin.Oncol，11，1566-1572(1993)。 

尽管抗雄激素激素疗法已广泛用于治疗前列腺癌，但有些抗雄激素药物可产生AR激动剂的作用，这可导致“抗雄激素撤除综合征”。Miyamoto等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，95，7379-7384(1998)。目前接受的假设是假定雄激素受体中的突变可解释为什么氟他胺的活性代谢物HF可激活雄激素受体靶基因和刺激前列腺癌的生长。Miyamoto等，Proc.Natl Acad.Sci.USA，95，7379-7384(1998)。用相同的机理解释“氟他胺撤除综合征”，其中当患者服用氟他胺时，出现前列腺特异 性抗原(PSA)增加，撤除治疗后，PSA减少。在第一个鉴定的雄激素受体辅激活蛋白ARA70的存在下，HF的确可激活雄激素受体靶基因，例如PSA和MMTV-LTR(表达雄激素-应答元件的报道基因)。Yeh等，The Lancet，349，852-853(1997)。因为该综合征经常致使雄激素-剥括疗法无效，所以需要开发更好的无激动剂活性的抗雄激素药物。