[发明专利]海藻酸钠交联莫西沙星缓释微球、其制备方法和用途以及含有所述微球的血管靶向栓塞剂

说明书

技术领域

本发明涉及一种含抗结核药物的微球和含有所述微球的血管靶向栓塞剂，特别是一种以海藻酸钠为载体交联的含莫西沙星作为抗结核有效成分的缓释微球及其血管靶向栓塞剂。本发明还涉及所述缓释微球的制备方法，以及所述微球在制备介入栓塞治疗肺结核、肺结核大咯血、肺结核空洞、肾结核、甲状腺结核、颈淋巴结核、生殖器结核(输卵管，子宫内膜、睾丸、附睾)、心包结核、胸壁结核、胸膜结核和体内其他结核的药物的应用。 

背景技术

结核病是严重危害人类生命健康的主要传染性疾病之一，也成为传染性疾病中的第一号杀手和成人的首要死因。20世纪90年代后期，由于耐药菌等问题使已经销声匿迹的结核病在全世界范围卷土重来，给结核病的控制增加了难度，世界卫生组织初步统计全球有19亿人受到结核杆菌的感染，结核病人已达2000多万人，每年新发病达800万，年均300万人由此而丧生。中国受结核菌感染者也在不断增加，结核病呈上升趋势，结核病人数居世界第2位，每年因结核病死亡的人数约有15万，结核病的防治是迫切需要解决的重大课题，研究和开发抗结核新药和新剂型迫在眉睫。 

结核分枝杆菌主要寄生于正常细胞内并有一定的耐药性，要杀灭细胞内的结核菌必须在细胞内达到一定的抗结核药物浓度。而抗结核药物的口服制剂常先受到首过效应的影响并在全身循环中经过蛋白结合、代谢、排泄及分解等过程，只有少量药物才能达到靶组织、靶器官、靶细胞，要提高靶区的药物浓度就必须增加剂量，从而也增加了药物的全身毒副作用。而靶向制剂具有定向释放药物，增加病变部位及细胞内药物浓度，提高药效，降低毒副作用等特点，因此认为抗结核药物靶向制剂有临床的应用价值和发展前景。 

莫西沙星(Moxifloxacin)属第四代氟喹诺酮类化学合成抗菌素药物，由 德国拜耳公司1999年推出的产品，莫西沙星是通过抑制细菌DNA螺旋酶A亚单位和拓扑异构酶Ⅳ的活性，阻断DNA的复制而发挥杀菌作用，其对革兰氏阴性菌，主要抑制DNA螺旋酶，而对革兰氏阳性菌的主要作用靶点是拓扑异构酶IV。莫西沙星的化学结构特点是在8位碳原子引人了甲氧基因，使其增加了药物对细菌的结合能力和细胞膜的穿透破坏能力，而且抗菌后效应(PAE)强大而持久。 

莫西沙星不但保留有喹喏酮类药物对革兰氏阴性菌抗菌活性和抗菌谱。而且8-甲氧基因增加了其对革兰氏阳性菌的抗菌活性和抗菌谱。对非典型病原菌如肺炎支原体、衣原体、军团菌非常有效，对厌氧菌的活力强，包括对有芽孢和无芽胞的厌氧菌都具有显著的抗菌活性。莫西沙星对β-内酰胺类，大环内脂类，氨基糖肽类和四环素类抗生素耐药的细菌亦有效。莫西沙星和这些抗菌药物无交叉耐药性，不是肝细胞色素P-450同工酶抑制剂，因此避免了许多潜在的药物相互作用。莫西沙星具有与异烟肼(INH)或利福平相似的早期杀菌活性，对肺结核患者的早期及延长早期有杀菌活性，表明能良好渗入结核病变，能迅速杀灭重症空洞性肺结核患者痰中的快生长菌群。 

莫西沙星自从上市以来，以其抗菌谱广，抗菌力强，体内分布广，体内药物浓度高，半衰期长，疗效好，副作用小，与其他抗菌药物无交叉耐药性，几乎无光敏反应等优点而得到临床广泛应用。随着抗结核药物在临床上的广泛应用，结核分枝杆菌的耐药率已愈来愈高，尤其是多重耐药性问题，已成为防痨界关注的课题，也是影响结核病化疗效果的主要因素。因此选择合适的抗结核剂型是当前治疗和控制结核病的重要部分。 

结核病复发和结核菌耐药现象日益严重，尽管产生原因复杂，但其中一个十分重要的因素是治疗疗程长，患者不能规律足量用药至疗程结束，这是全世界各国结核病治疗普遍面对的问题，在保证治疗效果的前提下，减少药物剂量，延长药物间隔时间，药物依从性的问题会得到有效的解决。为了能够获得在体内发挥长效作用的抗结核药物制剂，我们选择了生物相容性好，天然高分子材料海藻酸钠作为载体，以莫西沙星为模型药物和吸附剂进行交联，通过处方筛选，体外释放实验和体内研究获得长效释药可生物降解微球血管栓塞制剂。 

国内对载抗结核药物微球的研究只有零星报道，多以口服或注射用药。国外对载抗结核药微球的系统研究报道主要集中在美国、日本和印度的研究小组，研究涉及不同的载体，不同的药物，不同的微球粒径以及不同的给药途径。之前也有学者致力于抗结核缓释系统的研究，主要是口服剂、吸入剂、注射剂以及皮下埋植剂。